Síndrome Metabólica e Dislipidemias

Síndrome Metabólica

A Síndrome Metabólica (SM) é um conjunto de condições médicas que ocorrem juntas, aumentando o risco de doenças cardíacas, derrame e diabetes tipo 2. A base fisiopatológica da SM é a resistência insulínica, onde o corpo não responde adequadamente à insulina, levando a uma série de desequilíbrios metabólicos.

Não há um critério único universalmente aceito para definir a síndrome, mas os mais utilizados são os da Organização Mundial de Saúde (OMS) e do National Cholesterol Education Program (NCEP) americano. No Brasil, o Consenso Brasileiro sobre Síndrome Metabólica, referendado por diversas entidades médicas, estabelece os seguintes critérios diagnósticos:

• Hipertensão: Pressão Arterial Sistólica (PAS) ≥ 130 mmHg ou Pressão Arterial Diastólica (PAD) ≥ 85 mmHg.
• HDL baixo: < 40 mg/dL para homens ou < 50 mg/dL para mulheres.
• Triglicerídeos elevados: ≥ 150 mg/dL.
• Obesidade abdominal: Circunferência da cintura > 102 cm para homens ou > 88 cm para mulheres.
• Hiperglicemia de jejum: Glicemia de jejum ≥ 100 mg/dL.

Dislipidemias

Conceitos Iniciais

As dislipidemias são distúrbios caracterizados por alterações nas concentrações plasmáticas de colesterol e/ou triglicerídeos. Essas alterações podem levar ao acúmulo de lipídios nas artérias, contribuindo para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares.

As lipoproteínas são complexos macromoleculares que transportam lipídios (colesterol e triglicerídeos) na corrente sanguínea. A densidade de cada lipoproteína varia de acordo com a quantidade de lipídios e proteínas que ela contém. Existem cinco tipos principais:

• Quilomícrons: Transportam triglicerídeos da dieta do intestino para os tecidos.
• VLDL (Lipoproteína de muito baixa densidade): Transporta triglicerídeos sintetizados no fígado para os tecidos.
• IDL (Lipoproteína de densidade intermediária): Formada a partir da degradação do VLDL.
• LDL (Lipoproteína de baixa densidade): Conhecida como "colesterol ruim", transporta colesterol do fígado para as células. É uma das principais moléculas aterogênicas.
• HDL (Lipoproteína de alta densidade): Conhecida como "colesterol bom", remove o excesso de colesterol dos tecidos e o transporta de volta para o fígado.

É importante notar que IDL e LDL são as principais moléculas aterogênicas, ou seja, que contribuem para a formação de placas nas artérias. Embora o VLDL seja grande demais para atravessar o espaço subendotelial, algumas partículas de VLDL remanescentes, formadas após a perda de triglicerídeos, podem participar do processo de aterogênese.

Apolipoproteínas

Cada lipoproteína contém diversas apolipoproteínas, que são proteínas que auxiliam no transporte e metabolismo dos lipídios. Elas são nomeadas por letras (A, B, C, E, etc.). Por exemplo, o quilomícron possui em sua estrutura a ApoB48 e a ApoE.

A Lipoproteína (a) – Lp(a) é um reconhecido fator de risco cardiovascular. Sua estrutura é semelhante à do LDL, mas a grande diferença é que a Lp(a) possui duas apolipoproteínas: ApoA e ApoB100. A ApoB100 é uma molécula padrão de referência, e a ApoB48, por exemplo, tem 48% do tamanho da ApoB100.

Classificação das Lipoproteínas

Classificação das Dislipidemias

As dislipidemias podem ser classificadas em dois grandes grupos, dependendo de sua origem:

Dislipidemias Primárias

São condições genéticas raras, resultantes de mutações em genes que codificam proteínas envolvidas no metabolismo lipídico. Tradicionalmente, são classificadas em 5 fenótipos. A forma mais comum é a Hiperlipidemia Familiar Combinada.

Os sinais clássicos que podem indicar a presença de hipercolesterolemias primárias incluem:

• Xantelasmas: Depósitos cutâneos de colesterol nas pálpebras.
• Xantomas: Depósitos de colesterol nos tendões extensores.
• Arco córneo: Anel esbranquiçado ao redor da íris, que aparece precocemente em indivíduos jovens.
• Doença arterial isquêmica precoce: Manifestações de doença cardiovascular em idades mais jovens do que o esperado.

Dislipidemias Secundárias

São as formas mais importantes e frequentes na prática clínica, sendo causadas por outras doenças ou condições, ou pelo uso de certos medicamentos. As principais causas incluem:

• Diabetes Mellitus: Descontrole glicêmico afeta o metabolismo lipídico.
• Hipotireoidismo: Redução da função da tireoide pode levar ao aumento do colesterol.
• Alcoolismo: Consumo excessivo de álcool pode elevar os triglicerídeos.

A seguir, uma tabela detalhando distúrbios lipídicos e suas condições associadas:

Diagnóstico

O diagnóstico das dislipidemias é fundamental para a prevenção de doenças cardiovasculares. As recomendações para a dosagem do perfil lipídico variam, mas geralmente incluem:

• De acordo com as Sociedades de Especialidade, todo paciente acima de 20 anos deve ter seu perfil lipídico dosado. Na ausência de alterações, o exame deve ser repetido a cada 5 anos.
• A USPTF (U.S. Preventive Services Task Force) indica o rastreio a partir dos 35 anos para homens e a partir dos 45 anos para mulheres com fatores de risco. Para indivíduos com risco cardiovascular elevado, o rastreio pode iniciar a partir dos 20 anos.

Avaliação do Perfil Lipídico

Na rotina, devem ser solicitados o colesterol total (CT), triglicerídeos (TG) e HDL-colesterol. O LDL-colesterol pode ser medido diretamente ou, mais comumente, calculado pela equação de Friedewald:

LDL = CT – HDL – (TG/5)

Outros Marcadores

A dosagem de Lp(a) não é recomendada de rotina na avaliação do risco cardiovascular. No entanto, pode ser solicitada na estratificação de risco em casos de hipercolesterolemia familiar e em indivíduos com alto risco de doença coronária prematura. A determinação rotineira de ApoA1 e ApoB também é recomendada em contextos específicos.

Colesterol Não-HDL

O colesterol não-HDL representa todo o colesterol não associado ao HDL, incluindo VLDL, IDL e LDL. Ele serve para quantificar todas as partículas aterogênicas (e não apenas o LDL) em circulação. Sua importância é ainda maior em casos de hipertrigliceridemia, onde a fórmula de Friedewald para o LDL pode não ser precisa.

Tratamento

O tratamento das dislipidemias visa principalmente a redução dos níveis de lipídios no sangue para prevenir doenças cardiovasculares. Os principais alvos terapêuticos são:

• LDL (colesterol de baixa densidade): É o principal objetivo do tratamento, pois níveis elevados estão diretamente associados ao risco cardiovascular.
• HDL (colesterol de alta densidade): Atualmente, não há uma recomendação formal para o tratamento isolado do HDL, embora níveis baixos sejam um fator de risco.
• Triglicerídeos (TG): São alvo de terapia medicamentosa somente quando os níveis estão acima de 500 mg/dL, devido ao risco de pancreatite aguda.

Terapia Não Medicamentosa

A modificação do estilo de vida é a primeira linha de tratamento e fundamental para o controle das dislipidemias. As principais recomendações incluem:

• Hipercolesterolemia: Substituir ácidos graxos saturados por gorduras mono e poli-insaturadas na dieta.
• Hipertrigliceridemia: Reduzir o consumo de carboidratos refinados, açúcares e álcool.

Outras abordagens não medicamentosas incluem:

• Fitosterois: São análogos do colesterol encontrados em vegetais que competem com a absorção do colesterol na luz intestinal, ajudando a reduzir os níveis de LDL.
• Proteína da soja: A ingestão de proteína da soja também pode contribuir para a redução do colesterol.
• Flavanoides: Encontrados em frutas, verduras, vinho e suco de uva, os flavanoides parecem ser úteis ao inibir a oxidação das LDL, diminuindo sua aterogenicidade.
• Vitaminas C, E e betacaroteno: Não há evidências consistentes sobre o benefício dessas vitaminas no tratamento das dislipidemias.

Abordagem Terapêutica

A abordagem terapêutica para a dislipidemia é individualizada e baseia-se nos níveis de lipídios e no risco cardiovascular do paciente. A tabela a seguir resume os principais alvos e terapias:

Abordagem em Relação ao LDL

O tratamento do LDL é estratificado de acordo com o risco cardiovascular do paciente, visando diferentes percentuais de redução ou valores-alvo:

• Terapia de Alta Intensidade: Redução do LDL > 50%.
• Terapia de Moderada Intensidade: Redução do LDL entre 30-49%.

Grupos de Risco e Metas de LDL

• Risco MUITO ALTO: Meta de LDL < 50 mg/dL.
  • Inclui pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida (infarto agudo do miocárdio - IAM, acidente vascular encefálico - AVE, doença arterial periférica).
• Risco ALTO: Meta de LDL < 70 mg/dL.
  • Inclui pacientes com LDL > 190 mg/dL ou Escore de Risco > 20%.
  • Também inclui pacientes com LDL entre 70-189 mg/dL + Diabetes Mellitus (DM) ou risco > 7,5%.
  • Potencializadores de risco: Tabagismo (SM), obesidade (LOA), índice tornozelo-braquial (ITB) < 0,9, PCR ultrassensível (PCR-us) elevada, escore de cálcio.
• Risco INTERMEDIÁRIO: Meta de LDL < 100 mg/dL.
  • Inclui pacientes com Diabetes Mellitus sem outros fatores de risco adicionais ( o chamado “diabético dos sonhos”).

Intensidade das Estatinas

As estatinas são classificadas de acordo com sua capacidade de reduzir o LDL:

• Alta Intensidade:
  • Atorvastatina (40-80mg)
  • Rosuvastatina (20-40mg)
• Moderada Intensidade:
  • Atorvastatina (10-20mg)
  • Rosuvastatina (5-10mg)
  • Sinvastatina (20-40mg)

Tempo de Tratamento: Indefinido! A reavaliação deve ser feita a cada 4-12 semanas para ajuste da terapia.

Detalhes Importantes sobre Classificação e Tratamento

Estatinas

As estatinas são a classe de medicamentos mais utilizada para reduzir o colesterol. Seu mecanismo de ação é fundamental para entender sua eficácia:

• Mecanismo de Ação: Atuam inibindo a enzima HMG-CoA redutase, que é crucial na síntese endógena de colesterol no fígado. Essa inibição leva à redução da produção de colesterol intracelular, o que, por sua vez, aumenta a expressão dos receptores de LDL (LDLr) na superfície das células hepáticas. Mais receptores de LDL significam maior captação do LDL circulante, resultando na redução do LDL sérico.

Efeitos Adversos das Estatinas

Embora eficazes, as estatinas podem apresentar efeitos adversos, sendo os mais comuns e importantes:

1. Sintomas Musculares Associados às Estatinas (SAMS):
   • Comuns: Mialgias (dores musculares), fraqueza e cãibras.
   • Graves e Raros: Miosite (inflamação muscular), hepatite e rabdomiólise (destruição muscular grave que pode levar à insuficiência renal).
   • Menor Risco: Rosuvastatina, pitavastatina, fluvastatina e pravastatina apresentam menor risco de SAMS.
   • Conduta: Suspender a estatina se houver rabdomiólise, intolerância por dor muscular significante (independentemente do valor da CPK) ou elevação da CPK > 10 vezes o limite superior da normalidade.
2. Hepatotoxicidade:
   • Conduta: Suspender a estatina se houver icterícia, aumento da bilirrubina direta e tempo de protrombina, ou em indivíduos assintomáticos com níveis de transaminases > 3 vezes o limite superior da normalidade.

Ezetimiba

A Ezetimiba atua de forma diferente das estatinas, sendo uma opção valiosa em diversas situações:

• Mecanismo de Ação: Inibe a proteína Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1), responsável pela absorção intestinal de aproximadamente 50% do colesterol entérico (tanto o proveniente da dieta quanto o biliar). Ao bloquear essa absorção, há uma redução da reabsorção intestinal de colesterol, o que leva a um aumento da expressão dos receptores de LDL (LDLr) e, consequentemente, à redução do LDLc circulante.
• Indicações: É considerada uma medicação de segunda linha no tratamento da hipercolesterolemia. É utilizada quando as metas de LDLc não são atingidas com o tratamento otimizado de estatinas. Pode ser usada isoladamente em pacientes que não toleram as doses recomendadas de estatinas ou em pacientes com esteatose hepática.

Inibidores de PCSK9

Os inibidores de PCSK9 representam uma classe mais recente e potente de medicamentos para a redução do LDL:

• Mecanismo de Ação: A PCSK9 é uma proteína que se liga ao receptor de LDL (LDLr) e promove sua degradação, impedindo que ele retorne à superfície da célula hepática para captar mais LDL. Ao inibir a PCSK9, há um aumento do número de receptores de LDL livres na membrana do hepatócito, favorecendo uma maior captação do LDL circulante e, assim, uma redução significativa dos níveis de LDL.
• Indicações: São medicações de alto custo, reservadas para casos específicos de alto risco cardiovascular. São indicados para pacientes que, mesmo em uso de estatinas em dose otimizada (com ou sem associação com Ezetimiba), ainda não atingem o alvo terapêutico de LDL.
• Eficácia: A associação de um inibidor de PCSK9 com estatina pode levar a uma redução de 60% ou mais nos níveis de LDL.

Ômega-3

O Ômega-3, um ácido graxo essencial, também possui um papel no tratamento das dislipidemias, principalmente na hipertrigliceridemia:

• Composição: Derivado dos ácidos eicosapentaenoico (EPA) e docosahexaenoico (DHA).
• Mecanismo de Ação: Atua na redução da síntese hepática de VLDL (lipoproteína de muito baixa densidade), o que consequentemente reduz os níveis de triglicerídeos.
• Indicações: É utilizado como terapia adjunta para a redução do risco cardiovascular. Seu uso é indicado em casos de triglicerídeos ≥ 150 mg/dL, em pacientes que já estão em uso de estatina e que possuem doença cardiovascular estabelecida ou Diabetes Mellitus com mais de dois fatores de risco para doença cardiovascular.
• Dose e Eficácia: Estudos com doses de 4 g/dia mostram uma redução de 20-30% nos valores de triglicerídeos. A dose inicial recomendada é de 1 g/dia.

Classificação Etiológica das Dislipidemias

As dislipidemias, caracterizadas por alterações nos níveis de lipídios no sangue, podem ser classificadas etiologicamente em primárias (de origem genética) ou secundárias (decorrentes de outros fatores).

Dislipidemias Primárias – Origem Genética

As dislipidemias primárias são condições hereditárias resultantes de mutações genéticas que afetam o metabolismo dos lipídios. As principais categorias incluem:

• Relacionadas ao LDL: A mais comum e clinicamente relevante é a Hipercolesterolemia Familiar (HF), que causa níveis elevados de colesterol LDL.
• Relacionadas ao HDL: Envolvem alterações nos níveis de colesterol HDL.
• Relacionadas ao Triglicerídeos (TGL): A principal é a Hiperquilomicronemia Familiar, que leva a um acúmulo excessivo de quilomícrons.
• Diversas outras: Existem outras formas menos comuns de dislipidemias primárias.

Hiperquilomicronemia Familiar

Esta é uma condição rara de caráter monogênico e autossômico recessivo. Ela é causada por deficiências em genes envolvidos no metabolismo e na depuração dos quilomícrons, resultando em níveis extremamente elevados de triglicerídeos.

Hipercolesterolemia Familiar (HF) – Forma Heterozigótica

A forma heterozigótica da Hipercolesterolemia Familiar é a mais comum e possui herança monogênica autossômica dominante. Embora seja considerada menos grave que a forma homozigótica, ainda apresenta riscos significativos.

Clínica e Diagnóstico:

• Colesterol Total (CT): Geralmente acima de 300 mg/dL.
• Colesterol LDL (LDLc): Geralmente acima de 250 mg/dL.

Rastreamento:

• Adultos: LDLc ≥ 190 mg/dL.
• Crianças/Adolescentes: LDLc ≥ 160 mg/dL.
• Histórico Familiar: Parentes de primeiro grau com colesterol elevado e/ou diagnóstico de HF.

Hipercolesterolemia Familiar (HF) – Forma Homozigótica

Esta é a forma mais grave da Hipercolesterolemia Familiar, também com herança monogênica autossômica dominante. Os pacientes apresentam um risco muito elevado de eventos cardiovasculares precoces.

• Gravidade: Mais grave que a forma heterozigótica.
• Doença Arterial Coronariana (DAC): Frequentemente cursa com DAC precoce.
• Colesterol LDL (LDLc): Níveis superiores a 500 mg/dL.
• Riscos: Alta associação com Síndrome Coronariana Aguda (SCA) e morte súbita antes dos 30 anos.

Manifestações Clínicas:

• Xantelasmas: Depósitos amarelados de colesterol nas pálpebras.
• Arco Corneano: Anel esbranquiçado ao redor da íris, visível precocemente.
• Xantomas Tuberosos: Nódulos cutâneos firmes, geralmente sobre tendões e articulações.

Classificação Laboratorial das Dislipidemias

A classificação laboratorial das dislipidemias baseia-se nos perfis lipídicos encontrados nos exames de sangue, sendo fundamental para o diagnóstico e direcionamento terapêutico. As principais categorias são:

• Hipercolesterolemia Isolada: Caracterizada pelo aumento exclusivo do Colesterol Total (CT) e do Colesterol LDL (LDLc), com triglicerídeos e HDLc dentro dos limites normais.
• Hipertrigliceridemia Isolada: Neste caso, o perfil de CT e LDLc é normal, mas há um aumento significativo dos triglicerídeos (TG).
• Hiperlipidemia Mista: Apresenta uma combinação de alterações, com triglicerídeos (TG) elevados, Colesterol Total (CT) e Colesterol LDL (LDLc) também elevados, e frequentemente uma redução do Colesterol HDL (HDLc).
• HDLc Baixo: Refere-se à condição em que apenas o Colesterol HDL (HDLc) está reduzido, mesmo que outros parâmetros lipídicos estejam normais.