Doenças da Adrenal

Conceitos Iniciais

A glândula adrenal, também conhecida como suprarrenal, é uma estrutura endócrina vital, responsável pela produção de diversos hormônios essenciais para a manutenção da homeostase corporal. Apesar de ser uma estrutura única no adulto, ela possui uma origem embriológica dupla, o que resulta em duas porções funcionalmente distintas: o córtex e a medula. Essas duas partes se unem durante o desenvolvimento, mas mantêm suas particularidades na produção hormonal e nos mecanismos de controle.

• Córtex Adrenal: Responsável pela produção de hormônios esteroides.
  • Cortisol: O principal glicocorticoide endógeno, essencial para a resposta ao estresse, metabolismo e função imunológica.
  • Androgênios Adrenais: Hormônios sexuais fracos, com menor importância em homens devido à produção testicular, mas relevantes na pilificação feminina.
  • Aldosterona: O principal mineralocorticoide, crucial para o balanço hidroeletrolítico.
• Medula Adrenal: Uma porção neuroendócrina que secreta catecolaminas.
  • Noradrenalina e Adrenalina: Neurotransmissores que atuam como hormônios, fundamentais na resposta de "luta ou fuga" do sistema nervoso simpático.

Controle Hormonal da Adrenal

A função da glândula adrenal não é autônoma; ela é finamente regulada por diferentes sistemas, dependendo da porção e do hormônio em questão.

Controle do Córtex Adrenal (Cortisol e Androgênios)

A produção de cortisol e androgênios pelo córtex adrenal é controlada pelo eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal (HHA).

• Hipotálamo: Libera o Hormônio Liberador de Corticotrofina (CRH).
• Hipófise: Em resposta ao CRH, secreta o Hormônio Adrenocorticotrófico (ACTH).
• Córtex da Suprarrenal: O ACTH estimula a produção de cortisol e, em menor grau, de androgênios.
• Retroalimentação Negativa: Níveis elevados de cortisol inibem a liberação de CRH pelo hipotálamo e de ACTH pela hipófise, mantendo a homeostase.

Controle do Córtex Adrenal (Aldosterona)

A secreção de aldosterona é primariamente regulada pelo sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA), com o rim desempenhando um papel central.

• Rim: Em resposta a quedas na pressão arterial ou volume sanguíneo, libera renina.
• Renina: Inicia uma cascata que culmina na produção de angiotensina II.
• Córtex da Suprarrenal: A angiotensina II estimula a zona glomerulosa do córtex a liberar aldosterona.
• Retroalimentação Negativa: Níveis adequados de aldosterona reduzem a liberação de renina, fechando o ciclo.

Controle da Medula Adrenal (Catecolaminas)

As catecolaminas (noradrenalina e adrenalina) são parte integrante do sistema nervoso autônomo (SNA), especificamente do sistema nervoso simpático.

• Sistema Nervoso Autônomo: A liberação de catecolaminas é desencadeada por estímulos diretos do SNA em situações de estresse agudo, como "luta ou fuga".
• Independência: Diferente dos hormônios corticais, a secreção de catecolaminas não é controlada por ACTH ou renina. É uma resposta rápida e direta a estímulos ambientais e fisiológicos.

A Adrenal como uma "Glândula 3:1"

Em termos de controle, a glândula suprarrenal pode ser vista como uma "glândula 3:1", pois diferentes partes são reguladas por sistemas distintos:

• Eixo HHA (SNC): Controla cortisol e androgênios.
• SRAA (Rim): Controla aldosterona.
• SNA (Autônomo): Controla catecolaminas.

A compreensão desses mecanismos de controle é crucial para a interpretação dos quadros clínicos. Uma disfunção na própria glândula adrenal (primária) pode levar a um quadro clínico complexo e "florido", afetando múltiplos hormônios. Por outro lado, problemas em órgãos controladores como a hipófise ou o rim (secundários) podem resultar em manifestações mais específicas, afetando apenas os hormônios sob seu controle.

Principais Funções dos Hormônios da Adrenal

Cada hormônio adrenal desempenha papéis vitais no organismo:

• Cortisol:
  • Efeito catabólico, aumentando a glicose sanguínea (gliconeogênese).
  • Ação permissiva às catecolaminas, potencializando seus efeitos.
  • Regula o sistema imune (efeito anti-inflamatório e imunossupressor).
  • Reduz linfócitos e eosinófilos.
• Aldosterona:
  • Reabsorve sódio (Na+) nos túbulos renais.
  • Promove a excreção de potássio (K+) e íons hidrogênio (H+), influenciando o equilíbrio ácido-base.
• Androgênios Adrenais:
  • Contribuem para a pilificação feminina e libido.
  • Em homens, sua importância é menor devido à produção testicular predominante.
• Catecolaminas (Adrenalina/Noradrenalina):
  • Aumento do tônus vascular e da frequência cardíaca.
  • Preparam o corpo para a resposta de "luta ou fuga".

Possibilidades de Doenças da Adrenal

As disfunções da glândula adrenal podem ser classificadas em hipofunção (produção insuficiente de hormônios), hiperfunção (produção excessiva) ou alterações estruturais como nódulos e câncer.

• Hipofunção:
  • Insuficiência Adrenal: Deficiência na produção de cortisol e/ou aldosterona.
• Hiperfunção:
  • Síndrome de Cushing: Excesso de cortisol.
  • Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC): Excesso de androgênios.
  • Hiperaldosteronismo Primário: Excesso de aldosterona (frequentemente associado à Hipertensão Arterial Sistêmica - HAS).
  • Feocromocitoma: Excesso de catecolaminas.
• Nódulo/Câncer:
  • Incidentaloma Adrenal: Nódulo adrenal descoberto incidentalmente em exames de imagem.
  • Carcinoma Adrenocortical: Câncer maligno do córtex adrenal.

Doenças do Córtex da Adrenal

Insuficiência Adrenal

A insuficiência adrenal é uma condição caracterizada pela produção insuficiente de hormônios pelo córtex da glândula adrenal. Para compreender suas manifestações e classificações, é fundamental revisar o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) e os hormônios produzidos:

• Hipotálamo: Libera o Hormônio Liberador de Corticotrofina (CRH).
• Hipófise: Em resposta ao CRH, libera o Hormônio Adrenocorticotrófico (ACTH).
• Córtex Adrenal: Estimulado pelo ACTH, produz cortisol (glicocorticoide) e androgênios. A aldosterona (mineralocorticoide) é produzida no córtex, mas seu controle é primariamente pelo sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), e não pelo ACTH.

A insuficiência adrenal pode ser classificada em primária ou secundária, dependendo da localização do problema:

• Insuficiência Adrenal Primária (Doença de Addison): O problema reside diretamente no córtex da glândula adrenal, que não consegue produzir hormônios adequadamente.
• Insuficiência Adrenal Secundária: A falha ocorre no eixo hipotálamo-hipófise, resultando em baixa estimulação da adrenal. Problemas hipotalâmicos são extremamente raros, sendo a hipófise a principal responsável na maioria dos casos secundários.

Padrões Hormonais

Os perfis hormonais diferem significativamente entre os tipos de insuficiência adrenal:

Na insuficiência adrenal primária, a destruição do córtex adrenal impede a produção de cortisol, androgênios e aldosterona. A queda do cortisol remove o feedback negativo sobre o eixo HHA, levando a um aumento compensatório do ACTH pela hipófise.

Na insuficiência adrenal secundária, a deficiência de ACTH (devido a problemas hipofisários ou hipotalâmicos) resulta em baixa produção de cortisol e androgênios. No entanto, a produção de aldosterona, que é controlada principalmente pelo SRAA, permanece normal, pois não depende do ACTH.

Etiologia

As causas da insuficiência adrenal variam conforme o tipo:

• Insuficiência Adrenal Primária (Doença de Addison): Resulta da destruição da glândula adrenal.
  • Adrenalite Autoimune: É a causa mais comum, onde o sistema imune ataca e destrói o córtex adrenal.
  • Infecções: Tuberculose (principalmente em regiões endêmicas), paracoccidioidomicose, citomegalovírus (CMV) e outras infecções fúngicas ou virais podem afetar as adrenais, especialmente em pacientes imunocomprometidos (ex: HIV+).
  • Doenças Infiltrativas: Hemocromatose, amiloidose.
  • Metástases: Cânceres que se disseminam para as adrenais.
• Insuficiência Adrenal Secundária: Decorre da interrupção do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.
  • Suspensão Abrupta de Corticoide Exógeno: A causa mais frequente. O uso prolongado de corticoides em doses suprafisiológicas suprime a produção de ACTH, levando à atrofia das adrenais. A interrupção súbita impede que a glândula atrofiada retome a produção hormonal a tempo, causando insuficiência.
  • Lesões Hipofisárias ou Hipotalâmicas: Tumores (adenomas), sangramentos (apoplexia hipofisária), radioterapia, cirurgias ou doenças infiltrativas que afetam a hipófise ou, mais raramente, o hipotálamo.
  • Causas Congênitas: Deficiências enzimáticas ou genéticas raras.

Quadro Clínico

As manifestações clínicas dependem dos hormônios deficientes:

Sintomas Comuns a Ambos os Tipos (Devido à ↓ Cortisol e ↓ Androgênios):

• Hipocortisolismo:
  • Hipotensão Arterial (↓ PA): O cortisol tem ação permissiva às catecolaminas, essenciais para o tônus vascular e a pressão arterial.
  • Dor Abdominal: Sintoma inespecífico, mas comum.
  • Hipoglicemia (↓ Glicose): O cortisol é um hormônio contrarregulador, e sua deficiência prejudica a gliconeogênese e a glicogenólise.
  • Eosinofilia: Achado laboratorial que pode estar presente.
  • Tríade Clássica: Hipotensão, dor abdominal e hipoglicemia são frequentemente cobradas em provas.
• Hipoandrogenismo:
  • Diminuição da Pilificação Feminina: Em mulheres, a adrenal é uma fonte importante de androgênios. Em homens, os testículos compensam essa deficiência.

Sintomas Específicos da Insuficiência Adrenal Primária (Addison)

Estes sintomas ocorrem devido à deficiência de aldosterona e ao aumento compensatório de ACTH:

• Hipoaldosteronismo:
  • Hiponatremia (↓ Na+): A deficiência de aldosterona leva à perda renal de sódio e água. A hipovolemia resultante estimula o ADH, que retém água livre, diluindo o sódio sérico.
  • Hipercalemia (↑ K+): A aldosterona promove a excreção de potássio. Sua deficiência causa retenção.
  • Acidose Metabólica (↑ H+): A aldosterona também promove a excreção de hidrogênio. Sua deficiência leva à retenção de H+.
• Hiperpigmentação (↑ ACTH):
  • O ACTH é derivado da pró-opiomelanocortina (POMC), que também dá origem ao hormônio estimulador de melanócitos (MSH). Níveis elevados de ACTH estimulam os melanócitos, causando escurecimento da pele e mucosas.
  • É mais evidente em áreas de cicatrizes prévias, mucosas (labial, gengival), áreas fotoexpostas e linhas da palma da mão.

Diagnóstico

O diagnóstico da insuficiência adrenal segue uma abordagem em etapas:

• Passo 1: Documentar Hipocortisolismo.
  • Dosagem de cortisol basal (entre 8h e 9h da manhã). Níveis baixos são sugestivos.
  • O teste de estímulo com ACTH (teste da cortrosina) é o padrão-ouro para confirmar a reserva adrenal.
• Passo 2: Dosar ACTH para Diferenciar o Tipo.
  • ACTH alto: Indica insuficiência adrenal primária (a adrenal não responde, e a hipófise tenta compensar).
  • ACTH normal ou baixo: Indica insuficiência adrenal secundária (o problema está na hipófise/hipotálamo, que não produz ACTH suficiente).

Tratamento

O tratamento da insuficiência adrenal visa repor os hormônios deficientes:

• Crise Adrenal Aguda (Emergência):
  • Hidrocortisona Intravenosa (IV): É a escolha principal. Em altas doses, a hidrocortisona possui tanto efeito glicocorticoide quanto mineralocorticoide, sendo essencial para estabilizar o paciente.
  • Reposição volêmica e correção de distúrbios eletrolíticos.
• Insuficiência Adrenal Primária (Addison):
  • Glicocorticoide: Prednisona oral ou hidrocortisona oral.
  • Mineralocorticoide: Fludrocortisona, para repor a aldosterona e corrigir os distúrbios eletrolíticos.
• Insuficiência Adrenal Secundária:
  • Somente Glicocorticoide: Prednisona ou hidrocortisona oral. A aldosterona é normal, portanto, não necessita de reposição de mineralocorticoide.
• Reposição Androgênica:
  • É opcional. Em homens, geralmente não é necessária devido à produção testicular. Em mulheres, pode ser considerada para melhorar a libido e o bem-estar, mas é mais uma questão estética e de qualidade de vida.

Desmame de Corticoide Exógeno

A retirada de corticoides exógenos deve ser cuidadosa para evitar a insuficiência adrenal secundária iatrogênica:

• Uso por até 2-3 semanas: Pode-se suspender abruptamente, independentemente da dose, pois o eixo HHA geralmente não foi suprimido de forma significativa.
• Uso por mais de 3 semanas ou em doses suprafisiológicas: A retirada deve ser gradual para permitir a recuperação do eixo HHA.

A tabela a seguir apresenta uma sugestão de esquema de desmame, que pode variar conforme a dose inicial e a duração do tratamento:

É importante conhecer a potência relativa dos diferentes corticoides para calcular doses equivalentes durante o desmame ou na substituição:

Hiperaldosteronismo

O hiperaldosteronismo é uma condição caracterizada pela produção excessiva de aldosterona, um mineralocorticoide que atua nos túbulos coletores renais, promovendo a reabsorção de sódio (e água) em troca de potássio e hidrogênio. O excesso de aldosterona leva a um quadro clínico específico.

Assim como na insuficiência adrenal, o hiperaldosteronismo pode ser classificado em primário ou secundário, dependendo da origem do estímulo:

• Hiperaldosteronismo Primário: A produção excessiva de aldosterona ocorre diretamente na glândula adrenal, independentemente do sistema renina-angiotensina.
• Hiperaldosteronismo Secundário: A produção de aldosterona é estimulada por um aumento na atividade do sistema renina-angiotensina, geralmente devido a um hipofluxo renal.

Epidemiologia (Hiperaldosteronismo Primário)

• Mais comum em mulheres de meia-idade.
• É a principal causa endócrina de hipertensão arterial secundária.

Quadro Clínico

O excesso de aldosterona provoca as seguintes alterações:

• Hipertensão Arterial Grave: Devido à retenção de sódio e água, aumentando o volume intravascular. Pode levar a hipertrofia ventricular esquerda, palpitações e taquiarritmias.
• Hipocalemia (↓ K+): Aumenta a excreção renal de potássio. A hipocalemia pode causar fraqueza muscular, parestesias e tetania.
• Alcalose Metabólica (↓ H+): Aumenta a excreção renal de hidrogênio.
• Ausência de Edema: Apesar da retenção de sódio e água, o edema não é comum no hiperaldosteronismo primário devido ao "escape de aldosterona", um mecanismo compensatório que limita a retenção de fluidos a longo prazo.

Diagnóstico

O diagnóstico do hiperaldosteronismo envolve a avaliação hormonal e a localização da causa:

• Razão Aldosterona/Atividade de Renina (RAA): É o principal teste de triagem.
  • Uma relação aldosterona plasmática (ng/dL) / atividade de renina plasmática (ng/mL/h) > 30, associada a um nível de aldosterona plasmática > 15 ng/dL, é altamente sugestiva de hiperaldosteronismo primário.
  • É crucial dosar a atividade de renina, e não apenas a renina isolada, para maior confiabilidade.
• Testes Confirmatórios: Após a triagem positiva, testes de supressão (ex: sobrecarga salina oral ou intravenosa) podem ser realizados para confirmar a autonomia da produção de aldosterona.
• Localização da Causa:
  • Tomografia Computadorizada (TC) de Adrenais: Para identificar adenomas (Síndrome de Conn) ou hiperplasia adrenal.
  • Cateterismo de Veias Adrenais: Considerado o padrão-ouro para diferenciar adenoma unilateral de hiperplasia bilateral, especialmente quando a TC é inconclusiva ou em pacientes com indicação cirúrgica.

Diferenciação e Tratamento

A tabela abaixo resume as características e abordagens terapêuticas para os tipos de hiperaldosteronismo:

No hiperaldosteronismo secundário, o rim detecta um baixo fluxo sanguíneo (ex: estenose de artéria renal), liberando renina. A renina ativa o SRAA, elevando angiotensina II e, consequentemente, aldosterona. O tratamento visa corrigir a causa subjacente, como a estenose da artéria renal. IECA ou BRA são eficazes para controlar a hipertensão, mas devem ser usados com cautela em estenose bilateral de artéria renal devido ao risco de piora da função renal.

No hiperaldosteronismo primário, a adrenal produz aldosterona de forma autônoma. O excesso de aldosterona suprime a liberação de renina por feedback negativo. As principais causas são o adenoma produtor de aldosterona (Síndrome de Conn) e a hiperplasia adrenal bilateral. Para adenomas, a adrenalectomia unilateral é curativa. Para hiperplasia bilateral, o tratamento é clínico com antagonistas do receptor de mineralocorticoide, como a espironolactona ou eplerenona, que bloqueiam os efeitos da aldosterona e controlam a hipertensão e a hipocalemia.

Síndrome de Cushing

A Síndrome de Cushing é uma condição clínica caracterizada pelo excesso crônico de glicocorticoides, principalmente o cortisol, no organismo. Este excesso pode ser endógeno (produzido pelo próprio corpo) ou exógeno (devido ao uso de medicamentos).

Para entender a Síndrome de Cushing, é fundamental relembrar o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal:

• Hipotálamo: Libera o Hormônio Liberador de Corticotrofina (CRH).
• Hipófise: Estimulada pelo CRH, libera o Hormônio Adrenocorticotrófico (ACTH).
• Córtex Adrenal: Estimulado pelo ACTH, produz cortisol, androgênios e, em menor grau, aldosterona (cuja regulação é mais complexa e envolve o sistema renina-angiotensina-aldosterona).

O cortisol exerce um feedback negativo sobre o hipotálamo e a hipófise, inibindo a liberação de CRH e ACTH, respectivamente. Na Síndrome de Cushing, esse equilíbrio é perturbado.

Classificação da Síndrome de Cushing

A Síndrome de Cushing é classicamente dividida com base na dependência do ACTH:

Causas da Síndrome de Cushing

As causas podem ser endógenas ou exógenas. A causa mais comum na prática clínica é a iatrogenia.

Causas Endógenas ACTH Dependente

Nesses casos, há um excesso de ACTH que estimula as adrenais a produzirem mais cortisol.

• Doença de Cushing: Representa a principal causa de Síndrome de Cushing ACTH dependente (cerca de 75% dos casos). É caracterizada por um adenoma hipofisário produtor de ACTH. É crucial não confundir "Síndrome de Cushing" (excesso de cortisol) com "Doença de Cushing" (adenoma hipofisário que causa o excesso de cortisol).
• Secreção Ectópica de ACTH: Ocorre quando tumores não hipofisários produzem e secretam ACTH. Esses tumores são geralmente neuroendócrinos e podem estar localizados em diversas partes do corpo, como:
  • Carcinoma de pequenas células do pulmão (Oat Cell)
  • Tumores carcinoides (pulmão, timo, pâncreas)
  • Carcinoma medular de tireoide
  • Feocromocitoma

  Nesses casos, o problema não está na hipófise ou na adrenal, mas sim em um local "ectópico" (fora do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal).

Causas Endógenas ACTH Independente

Nesses casos, o problema reside diretamente na glândula adrenal, que produz cortisol em excesso de forma autônoma, suprimindo a produção de ACTH pela hipófise.

• Adenoma Adrenal: É a causa mais comum de Cushing ACTH independente (10-15% dos casos). Geralmente são tumores benignos.
• Carcinoma Adrenal: Menos comum (< 5%), mas mais agressivo.
• Hiperplasia Adrenal: Pode ser unilateral ou bilateral, nodular ou difusa (< 2%).

Manifestações Clínicas e Laboratoriais

O excesso crônico de cortisol afeta múltiplos sistemas do corpo, levando a um quadro clínico característico:

• Obesidade Central/Visceral: Acúmulo de gordura no tronco e abdome, com membros mais finos.
• Gibosidade (Corcunda de Búfalo): Depósito de gordura na região cervical posterior.
• Face em "Lua Cheia": Edema e acúmulo de gordura na face.
• Hiperglicemia: O cortisol é um hormônio contrarregulatório da insulina, promovendo gliconeogênese e resistência à insulina.
• Estrias Violáceas: Estrias largas (> 1 cm), espessas e de coloração roxa-avermelhada, principalmente no abdome, coxas e mamas, devido à atrofia do colágeno e elastina.
• Fragilidade Capilar e Equimoses: Facilidade para o surgimento de hematomas.
• Osteopenia/Osteoporose: O cortisol inibe a formação óssea e aumenta a reabsorção, elevando o risco de fraturas.
• Fraqueza Muscular Proximal: Atrofia muscular, especialmente em ombros e quadris.
• Hirsutismo e Acne: Devido ao aumento da produção de androgênios adrenais.
• Hipogonadismo: Alterações menstruais em mulheres e disfunção erétil em homens.
• Labilidade Emocional, Psicoses e Depressão: Alterações neuropsiquiátricas são comuns.
• Hipertensão Arterial e Hipocalemia: Ocorre devido ao efeito mineralocorticoide do cortisol em excesso. Estruturalmente, o cortisol é semelhante à aldosterona e, em altas concentrações, pode ativar os receptores mineralocorticoides nos rins, levando à reabsorção de sódio e água (causando hipertensão) e excreção de potássio (resultando em hipocalemia).
• Hiperpigmentação Cutânea: Observada em casos de Síndrome de Cushing ACTH dependente, especialmente na secreção ectópica de ACTH. O ACTH é derivado da pró-opiomelanocortina (POMC), que também dá origem ao hormônio estimulador de melanócitos (MSH). Níveis elevados de ACTH podem, portanto, estimular a produção de melanina.

Algoritmo Diagnóstico e Terapêutico

O diagnóstico da Síndrome de Cushing segue uma abordagem sistemática em etapas:

1. Suspeita Clínica e Exclusão de Iatrogenia

O primeiro passo é reconhecer as manifestações clínicas sugestivas e, crucialmente, excluir o uso exógeno de glicocorticoides como causa.

2. Confirmação do Hipercortisolismo (Exames de Triagem/Rastreio)

São necessários pelo menos dois exames alterados para confirmar o hipercortisolismo endógeno.

• Teste de Supressão com 1 mg de Dexametasona (Overnight Dexamethasone Suppression Test - ODST):
  • Administra-se 1 mg de dexametasona oral às 23h.
  • O cortisol sérico é dosado às 8h do dia seguinte.
  • Interpretação: Em indivíduos normais, a dexametasona (um glicocorticoide sintético) suprime a liberação de ACTH pela hipófise, resultando em níveis de cortisol sérico < 1,8 µg/dL (ou < 50 nmol/L) às 8h. Um resultado alterado (cortisol sérico ≥ 1,8 µg/dL) indica falha na supressão e sugere hipercortisolismo.
• Cortisol Livre Urinário (CLU) de 24 horas:
  • Coleta-se a urina durante 24 horas para dosar o cortisol livre.
  • Interpretação: Níveis elevados de CLU indicam hipercortisolismo. É um bom indicador da produção diária de cortisol.
• Cortisol Salivar à Meia-Noite:
  • Coleta de saliva entre 23h e 24h.
  • Interpretação: Níveis elevados de cortisol salivar à meia-noite (quando o cortisol deveria estar em seu nadir) são altamente sugestivos de Cushing.

3. Dosagem de ACTH Plasmático

Após a confirmação do hipercortisolismo, o próximo passo é dosar o ACTH plasmático para diferenciar entre as causas dependentes e independentes de ACTH.

• Se ACTH Suprimido (Baixo): Indica uma causa ACTH independente. O problema está na adrenal.
  • Próximo passo: Realizar Tomografia Computadorizada (TC) de Adrenais para identificar a lesão (adenoma, carcinoma ou hiperplasia adrenal).
• Se ACTH Alto ou Normal: Indica uma causa ACTH dependente. O problema está na hipófise ou em um local ectópico.
  • Próximo passo: Realizar Ressonância Magnética (RM) de Sela Túrcica para investigar adenoma hipofisário.

4. Estabelecimento da Causa Específica e Tratamento

A etapa final envolve testes adicionais para diferenciar as causas ACTH dependentes e planejar o tratamento.

Para ACTH Alto/Normal (ACTH Dependente):

• Ressonância Magnética (RM) de Sela Túrcica:
  • Se a RM for positiva para adenoma hipofisário e os testes de supressão/estímulo confirmarem: Doença de Cushing.
  • Se a RM for negativa, mas o ACTH ainda estiver alto, deve-se considerar a secreção ectópica.
• Teste de Supressão com Altas Doses de Dexametasona (Teste de Liddle 2):
  • Administra-se 2 mg de dexametasona a cada 6 horas por 2 dias.
  • Interpretação:
    • Supressão (> 50% de queda no cortisol): Sugere Doença de Cushing (adenoma hipofisário, que ainda responde a altas doses de glicocorticoides).
    • Não supressão: Sugere Secreção Ectópica de ACTH (tumores ectópicos geralmente não respondem à supressão com dexametasona).
• Teste do CRH (Hormônio Liberador de Corticotrofina):
  • Administra-se CRH exógeno e dosa-se ACTH e cortisol.
  • Interpretação:
    • Aumento significativo de ACTH e cortisol: Sugere Doença de Cushing (adenoma hipofisário responde ao CRH).
    • Sem aumento ou aumento mínimo: Sugere Secreção Ectópica de ACTH (tumores ectópicos geralmente não respondem ao CRH).

Para ACTH Suprimido (ACTH Independente):

• Tomografia Computadorizada (TC) de Adrenais:
  • Identifica a lesão adrenal (adenoma, carcinoma ou hiperplasia).
  • Lesões adrenais maiores que 4-5 cm têm maior probabilidade de serem carcinomas.

Resumo Terapêutico

Incidentaloma Adrenal

Define-se como nódulos ou massas suprarrenais com diâmetro superior a 1 cm, detectados incidentalmente em exames de imagem realizados por outras razões, sem suspeita prévia de doença adrenal.

Epidemiologia

• A principal etiologia é o adenoma adrenal não funcionante.
• Sua prevalência tende a aumentar com o avanço da idade.

Abordagem Diagnóstica

A avaliação inicial de um incidentaloma adrenal foca em duas questões cruciais: determinar se a lesão é funcionalmente ativa e se possui características de malignidade.

1. Avaliação da Funcionalidade (Funcionante x Não Funcionante)

Para investigar a funcionalidade, é imperativo rastrear as seguintes condições, mesmo na ausência de sintomas clássicos:

• 🔎 Feocromocitoma: Avaliar com metanefrinas e normetanefrinas plasmáticas ou urinárias fracionadas.
• 🔎 Hipercortisolismo (Síndrome de Cushing subclínica): Realizar o teste de supressão com 1 mg de dexametasona noturna.
• 🔎 Hiperaldosteronismo primário: Indicado em pacientes com hipertensão arterial ou hipocalemia. Avaliar a relação aldosterona plasmática/atividade da renina plasmática.

2. Avaliação da Malignidade (Benigno x Maligno)

A diferenciação entre lesões benignas e malignas é primariamente realizada por meio de características radiológicas em exames de imagem, como a tomografia computadorizada (TC) de abdome sem e com contraste.

• Tamanho da Lesão: Lesões com diâmetro superior a 4 cm apresentam maior risco de malignidade.
• Contorno da Lesão: Adenomas tipicamente possuem contornos regulares, enquanto carcinomas tendem a ser irregulares.
• Densidade da Lesão (pré-contraste): Adenomas geralmente exibem densidade inferior a 10 Unidades Hounsfield (HU). Carcinomas adrenocorticais e feocromocitomas, por outro lado, costumam ter densidade superior a 25-30 HU.
• Wash-out (clareamento do contraste): Adenomas demonstram um rápido clareamento do contraste, com wash-out absoluto superior a 60% em 10 minutos. Carcinomas e feocromocitomas apresentam um wash-out mais lento, inferior a 60% no mesmo período.

Tratamento

A indicação para tratamento cirúrgico (adrenalectomia) é baseada na avaliação de funcionalidade e malignidade:

• 🚨 Cirurgia se: Lesão com diâmetro superior a 4 cm.
• 🚨 Cirurgia se: Lesão funcionalmente ativa (ex: produtora de cortisol, catecolaminas ou aldosterona).
• 🚨 Cirurgia se: Presença de sinais radiológicos sugestivos de malignidade (contornos irregulares, alta densidade, baixo wash-out).

Genes Envolvidos (Curiosidade)

A seguir, uma tabela com alguns dos genes associados a diferentes tipos de tumores adrenais, para fins de aprofundamento e curiosidade genética:

Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC)

A Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC) é um grupo de distúrbios genéticos autossômicos recessivos que afetam a esteroidogênese adrenal. Caracteriza-se pela deficiência de uma enzima essencial na via de síntese do cortisol. A consequente redução dos níveis de cortisol estimula a liberação excessiva de ACTH pela hipófise, resultando em hiperplasia das glândulas adrenais e acúmulo de precursores hormonais, como androgênios e, em alguns casos, mineralocorticoides.

Fisiopatologia e Consequências

Na HAC, especialmente na deficiência de 21-hidroxilase, ocorre um bloqueio na síntese de cortisol e aldosterona, levando a uma série de consequências clínicas:

• Insuficiência Adrenal: Devido à incapacidade de produzir cortisol em quantidades adequadas.
• Perda de Sal: Decorrente da deficiência de aldosterona, que leva à excreção excessiva de sódio e água pelos rins, podendo causar hiponatremia e hipercalemia.
• Hiperandrogenismo: O acúmulo de precursores hormonais antes do bloqueio enzimático é desviado para a via de síntese de androgênios, resultando em excesso de testosterona e outros androgênios.
• Hiperplasia Adrenal: O feedback negativo do cortisol sobre o ACTH é perdido, levando a um aumento crônico do ACTH, que estimula o crescimento e a hiperplasia do córtex adrenal.

Quadro Clínico

A manifestação clínica da HAC é variável e depende diretamente da enzima deficiente e do grau de sua atividade residual. A deficiência de 21-hidroxilase, sendo a mais comum, apresenta as seguintes formas:

1. Forma Clássica (Deficiência Grave de 21-Hidroxilase)

Corresponde a aproximadamente 75% dos casos e é caracterizada por deficiência acentuada de cortisol e aldosterona. Pode ser dividida em:

• 🚨 Forma Perdedora de Sal: Manifesta-se geralmente a partir da segunda semana de vida com desidratação grave, vômitos, perda de peso, anorexia, distúrbios do ritmo cardíaco, cianose e dispneia. Sem tratamento, a criança pode evoluir para óbito.
• 🧬 Forma Apenas Virilizante: Não há perda de sal significativa.
  • Em meninas (cariótipo XX): Virilização pré-natal, resultando em genitália ambígua ao nascimento, com hipertrofia clitoriana, graus variados de fusão labial e desenvolvimento de seio urogenital (pseudo-hermafroditismo).
  • Em meninos (cariótipo XY): Genitália normal ao nascimento, mas com sinais de puberdade precoce que podem aparecer nos primeiros 6 meses. Se não diagnosticada e tratada, o fechamento precoce das epífises pode determinar baixa estatura na vida adulta.

2. Forma Não-Clássica (Deficiência Leve de 21-Hidroxilase)

Apresenta deficiência parcial de cortisol, com produção de aldosterona geralmente preservada. Os sintomas são mais brandos e surgem na infância, adolescência ou vida adulta.

• Diagnóstico Tardio: Os sintomas são mais brandos e surgem na infância, adolescência ou vida adulta.
• Manifestações Androgênicas: Em meninas, pode simular a Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP), com hirsutismo, acne, irregularidades menstruais e infertilidade. Em meninos, pode causar puberdade precoce e baixa estatura. Esta é a forma mais provável de ser encontrada em provas de Clínica Médica.

Outras Causas de Síndrome Virilizante

No diagnóstico diferencial de síndromes virilizantes, além da HAC, devem ser consideradas condições como hirsutismo idiopático, síndrome de resistência à insulina hiperandrogênica e tumores ovarianos ou suprarrenais.

Deficiência de 11-Beta-Hidroxilase

Esta é outra causa de HAC que se apresenta com síndrome virilizante, mas sem perda de sal. Pelo contrário, ocorre hipertensão e hipocalemia, devido ao acúmulo de desoxicortisol (DOC), que possui efeito mineralocorticoide semelhante ao da aldosterona.

Diagnóstico

O diagnóstico da HAC é estabelecido com base em achados laboratoriais característicos:

• 🧪 Aumento da 17-hidroxiprogesterona (17-OHP): Principal marcador diagnóstico, especialmente na deficiência de 21-hidroxilase. Níveis elevados são detectados no teste do pezinho e confirmados por dosagens séricas.
• 🩸 Redução dos níveis de cortisol: Confirmando a insuficiência adrenal.
• 🩸 Aumento da atividade da renina plasmática (ARP): Indicativo de hipovolemia e deficiência de mineralocorticoides (na forma perdedora de sal).
• 🧪 Distúrbios eletrolíticos e metabólicos: Na forma perdedora de sal, observa-se hipercalemia, hiponatremia, acidose metabólica e aumento da ureia.

Tratamento

O tratamento da HAC visa repor os hormônios deficientes e suprimir a produção excessiva de androgênios:

• 💊 Reposição de Glicocorticoides: A hidrocortisona (em crianças) ou prednisona (em adultos) é utilizada para substituir o cortisol e suprimir a secreção de ACTH, reduzindo assim o estímulo para a hiperplasia adrenal e a produção de androgênios.
• 💊 Reposição de Mineralocorticoides: A fludrocortisona é administrada para corrigir a deficiência de aldosterona, prevenindo a perda de sal e os distúrbios eletrolíticos. Em crises adrenais agudas com desidratação, a infusão de cristaloides é essencial.
• ⚕️ Manejo da Virilização: Em casos de genitália ambígua em meninas, procedimentos cirúrgicos como clitoroplastia e vulvoplastia podem ser considerados, geralmente após a estabilização hormonal.

Doenças da Medula Adrenal

Feocromocitoma

O feocromocitoma é uma neoplasia rara, originada das células cromoafins da medula adrenal ou de gânglios simpáticos para-aórticos (neste caso, denominado paraganglioma). Caracteriza-se pela produção e secreção excessiva de catecolaminas (adrenalina, noradrenalina e, em menor grau, dopamina), resultando em uma síndrome clínica variada, frequentemente marcada por hipertensão arterial.

Conceitos Essenciais

Este tumor é uma proliferação de células cromoafins, responsáveis pela síntese de catecolaminas. Embora a maioria seja benigna e unilateral, é crucial reconhecer suas variações para um manejo adequado e para compreender o prognóstico.

• Localização: Predominantemente na medula adrenal (feocromocitoma). Quando surge em gânglios simpáticos extra-adrenais, é chamado de paraganglioma. É importante notar que a apresentação clínica e o tratamento são idênticos, diferenciando-se apenas pela localização anatômica do tumor.
• Epidemiologia: É uma condição rara, com distribuição igual entre homens e mulheres, e a idade de maior incidência situa-se entre 30 e 50 anos.
• Características Comuns: Em aproximadamente 90% dos casos, o feocromocitoma é benigno, unilateral e localizado na glândula suprarrenal. Nessas situações, a chance de cura após o tratamento é próxima de 100%.
• Padrão de Secreção de Catecolaminas: A predominância da catecolamina secretada pode variar conforme o tamanho e a localização do tumor:
  • Tumores Pequenos: Tendem a secretar prioritariamente adrenalina.
  • Tumores Grandes: Tendem a secretar prioritariamente noradrenalina.
  • Tumores Extra-Adrenais (Paragangliomas): Secretam exclusivamente noradrenalina. Isso ocorre pela ausência da enzima feniletanolamina N-metiltransferase (PNMT) nesses locais, que é essencial para a conversão de noradrenalina em adrenalina.

Etiologia e Formas de Apresentação

A maioria dos feocromocitomas é esporádica, mas uma parcela significativa possui uma base genética, associada a síndromes hereditárias específicas que devem ser investigadas, especialmente em casos atípicos ou em pacientes jovens.

• Esporádico: Corresponde a aproximadamente 90% dos casos, sem uma causa genética identificável.
• Hereditário: Cerca de 10% dos casos estão ligados a síndromes genéticas, que conferem um prognóstico mais reservado e exigem rastreamento familiar. As principais síndromes associadas são:

Manifestações Clínicas

A clínica do feocromocitoma é classicamente caracterizada por paroxismos adrenérgicos, resultantes da liberação intermitente ou contínua de catecolaminas. A intensidade e frequência dos sintomas podem variar amplamente.

• Hipertensão Arterial Paroxística: É a manifestação mais comum, presente em cerca de 50% dos pacientes, caracterizada por picos súbitos de pressão arterial. Em outros casos, a hipertensão pode ser sustentada.
• Paroxismos Adrenérgicos: Episódios súbitos e intensos de sintomas relacionados à descarga de catecolaminas, incluindo:
  • Cefaleia pulsátil intensa.
  • Palpitações e taquicardia.
  • Sudorese profusa.
  • Ansiedade, tremores, palidez.
• Hipotensão Postural: Pode ocorrer devido à depleção de volume intravascular crônica induzida pela vasoconstrição prolongada das catecolaminas, que leva à redução do volume plasmático.
• Piora com Betabloqueadores: A administração isolada de betabloqueadores pode agravar a hipertensão, pois bloqueia os receptores beta-2 (que promovem vasodilatação), deixando os receptores alfa-1 (que promovem vasoconstrição) sem oposição, resultando em uma vasoconstrição exacerbada e aumento da pressão arterial.
• Hiperglicemia: As catecolaminas possuem um potente efeito contrainsulínico, inibindo a liberação de insulina e estimulando a glicogenólise e gliconeogênese, o que eleva os níveis de glicose sanguínea.

Abordagem Diagnóstica

O diagnóstico do feocromocitoma envolve a suspeita clínica, a confirmação bioquímica da superprodução de catecolaminas e seus metabólitos, e a localização do tumor por exames de imagem.

Suspeita Clínica

A suspeita de feocromocitoma deve ser levantada em pacientes com os seguintes achados:

• Paroxismos adrenérgicos típicos (cefaleia, palpitações, sudorese).
• Hipertensão arterial resistente ao tratamento convencional, especialmente em pacientes jovens.
• História familiar positiva para feocromocitoma ou síndromes genéticas associadas.
• Miocardiopatia dilatada de causa inexplicada.
• Episódios de hipertensão grave ou instabilidade hemodinâmica durante cirurgias ou anestesia.

Confirmação Bioquímica

A dosagem de catecolaminas e seus metabólitos é fundamental para confirmar o diagnóstico. As metanefrinas são consideradas os marcadores mais fidedignos devido à sua produção contínua pelo tumor, independentemente da liberação paroxística de catecolaminas.

Exames de Imagem

Após a confirmação bioquímica, a localização precisa do tumor é essencial para o planejamento cirúrgico. A escolha do método de imagem depende da suspeita clínica e da disponibilidade.

• Tomografia Computadorizada (TC) de Abdome:
  • Pode revelar lesões hiperdensas (geralmente > 10 Unidades Hounsfield - UH).
  • Demonstra captação de contraste.
  • Apresenta wash-out tardio (retenção de contraste nas fases tardias), característica que ajuda a diferenciar de outros tumores adrenais.
• Ressonância Magnética (RNM) de Abdome:
  • Exibe sinal hiperintenso em T2 e hipointenso em T1.
  • É particularmente útil para diferenciar de outros tumores adrenais e em pacientes com contraindicação ao contraste iodado da TC (ex: insuficiência renal, alergia).
• Cintilografia com MIBG (Metaiodobenzilguanidina) ou PET-Scan:
  • Indicados para localizar tumores extra-adrenais, multifocais ou metastáticos.
  • Essenciais em casos de suspeita alta com TC/RNM negativos ou para estadiamento de doença maligna.
• Cateterismo Venoso Seletivo:
  • Reservado para casos de alta suspeita clínica com todos os outros exames de imagem negativos, para identificar a fonte da secreção de catecolaminas através da dosagem em diferentes veias. É um procedimento invasivo e de último recurso.

Manejo da Crise de Feocromocitoma

A crise adrenérgica é uma emergência médica que requer intervenção rápida e agressiva para estabilizar o paciente e prevenir danos a órgãos-alvo.

• Internação em UTI: Monitorização intensiva da pressão arterial, frequência cardíaca e função de órgãos é fundamental.
• Reposição Volêmica Vigorosa: A expansão de volume com cristaloides é crucial para corrigir a hipovolemia crônica e estabilizar a pressão arterial antes do início do bloqueio alfa.
• Alfa-Bloqueio: Início imediato de alfa-bloqueadores intravenosos (ex: fentolamina) para controlar a hipertensão e a vasoconstrição.
• Sulfato de Magnésio: Pode ser utilizado como terapia adjuvante para controle da hipertensão e arritmias, além de ter um efeito protetor cardiovascular e cerebral.
• Nitroprussiato de Sódio (Nipride): Em casos de hipertensão refratária ou emergência hipertensiva, o Nipride (um potente vasodilatador arterial e venoso) pode ser empregado.

Tratamento Definitivo

O tratamento definitivo do feocromocitoma é cirúrgico, mas exige um preparo pré-operatório rigoroso para minimizar os riscos de complicações intra e pós-operatórias.

Preparo Pré-Operatório

O preparo é crucial para prevenir crises hipertensivas e arritmias durante a cirurgia, que podem ser fatais. Dura aproximadamente 10 a 14 dias.

• Estimular Ingesta de Sal e Líquidos: Ajuda a expandir o volume intravascular, que geralmente está contraído devido à vasoconstrição crônica induzida pelas catecolaminas. Isso previne hipotensão grave após a remoção do tumor.
• Bloqueio Alfa-Adrenérgico (Primeiro): Deve ser iniciado com aproximadamente 10 a 14 dias de antecedência à cirurgia.
  • Fármacos: Fenoxibenzamina (alfa-bloqueador não seletivo, de longa duração, oral), Prazosina, Doxazosina, Fentolamina (alfa-1 seletivos, de curta duração, oral ou IV).
  • Objetivo: Controlar a hipertensão e a vasoconstrição, permitindo a expansão do volume plasmático e a normalização da pressão arterial.
• Bloqueio Beta-Adrenérgico (Depois, se necessário): Somente após o alfa-bloqueio adequado e se houver taquicardia persistente ou arritmias.
  • Objetivo: Controlar a frequência cardíaca e arritmias, que podem ser exacerbadas pela adrenalina circulante.

Cirurgia

A adrenalectomia é o tratamento curativo para o feocromocitoma.

• Adrenalectomia Laparoscópica Unilateral: É a abordagem preferencial para tumores adrenais benignos, devido à menor morbidade e tempo de recuperação.
• Manejo Intraoperatório: Requer monitorização hemodinâmica rigorosa e disponibilidade de anti-hipertensivos de ação rápida (ex: nitroprussiato de sódio, fentolamina) e vasopressores, pois a manipulação do tumor pode liberar grandes quantidades de catecolaminas.

Pós-Operatório

O período pós-operatório exige atenção a possíveis complicações e monitoramento a longo prazo.

• Hipertensão Pós-Operatória: Pode ocorrer devido a diversas causas:
  • Catecolaminas circulantes residuais (podem levar de 1 a 3 semanas para normalizar).
  • Tumor residual não ressecado.
  • Dano renal preexistente.
  • Hipertensão essencial coexistente.
• Hipotensão Pós-Operatória: É uma complicação comum devido à remoção da fonte de catecolaminas e à vasodilatação resultante. Deve-se pensar em hipovolemia e ajustar a reposição volêmica.
• Follow-up Anual: Não há um consenso universal sobre a frequência exata, mas o monitoramento anual com dosagem de metanefrinas urinárias ou plasmáticas é recomendado para detectar recorrências ou o desenvolvimento de novos tumores, especialmente em casos de síndromes genéticas.