Anemias Hiperproliferativas

As anemias hiperproliferativas são caracterizadas por uma medula óssea que responde ativamente à perda de hemácias, aumentando a produção de reticulócitos.

Conceitos Iniciais

Hemólise e Hemocaterese

Para compreender as anemias hemolíticas, é fundamental diferenciar a destruição fisiológica da patológica das hemácias:

• Hemocaterese: Refere-se à morte fisiológica das hemácias, que ocorre naturalmente após um tempo de vida de 120 dias ou mais.
• Hemólise: Caracteriza-se pela morte patológica das hemácias, ou seja, antes dos 120 dias de vida.

Ambos os processos, fisiológico e patológico, ocorrem predominantemente no baço. O mecanismo de reconhecimento das hemácias a serem destruídas é frequentemente descrito como: "passou devagar pelo baço, o macrófago atropela". Isso acontece porque hemácias "velhas" ou "esquisitas" (como as da anemia falciforme ou as revestidas por anticorpos autoimunes) perdem flexibilidade, transitam mais lentamente pelos sinusoides esplênicos e são, então, fagocitadas pelos macrófagos.

Hemólise Compensada e Anemia Hemolítica

É importante notar que nem toda hemólise resulta necessariamente em anemia hemolítica. Pode ocorrer uma condição conhecida como hemólise compensada. Quando há destruição de hemácias, a consequente redução da hemoglobina leva à hipoxemia, que estimula a produção de eritropoetina (EPO) pelos rins. A EPO, por sua vez, promove uma hiperplasia da medula óssea, aumentando a diferenciação de pré-eritroblastos em reticulócitos. Estes reticulócitos, em cerca de 24 horas, perdem seu núcleo e se transformam em hemácias maduras, compensando a perda inicial.

Critérios para Hemólise Compensada

A hemólise é considerada compensada quando a medula óssea consegue manter os níveis de hemoglobina dentro da normalidade. Isso geralmente ocorre sob as seguintes condições:

• Hiperplasia Medular: A medula óssea é capaz de aumentar sua produção em 6 a 8 vezes.
• Matéria-Prima Disponível: Há suprimento adequado de ferro, ácido fólico e vitamina B12.
• Tempo de Vida da Hemácia: O tempo de vida das hemácias hemolisadas é superior a 20 dias, permitindo que a medula mantenha a compensação.

Se um, dois ou todos esses fatores estiverem ausentes ou comprometidos, a compensação falha e o paciente desenvolve uma anemia hemolítica.

Causas de Reticulocitose

A reticulocitose é um marcador crucial de resposta medular. As principais causas que devem ser lembradas para provas são:

• Anemia Hemolítica: É a causa mais importante e frequente em contextos de prova.
• Sangramento Agudo: Uma perda sanguínea súbita estimula a medula a produzir mais hemácias.
• Tratamento de Anemia Ferropriva: O aumento dos reticulócitos é um excelente marcador de resposta ao tratamento com ferro, iniciando-se em 3 dias e atingindo um pico entre 5 e 10 dias.

Achados Laboratoriais na Hemólise

A hemólise, seja compensada ou não, gera um conjunto de alterações laboratoriais características que auxiliam no diagnóstico:

• ↑ VCM (Volume Corpuscular Médio): Os reticulócitos são células maiores que as hemácias maduras. Em grande quantidade, elevam o VCM, conferindo um aspecto macrocítico à anemia.
• Leucocitose: A hiperplasia medular, que pode ser de 6 a 8 vezes, frequentemente estimula também a linhagem leucocitária, resultando em um aumento dos leucócitos.
• ↑ LDH (Lactato Desidrogenase): A LDH é uma enzima intracelular presente em diversas células, incluindo as hemácias. Sua elevação sérica é um marcador sensível de destruição celular, sendo um indicador importante de hemólise.
• ↑ Bilirrubina Indireta (BI): A destruição das hemácias libera hemoglobina. A porção heme é convertida em protoporfirina, que se transforma em bilirrubina indireta. Níveis de BI geralmente são inferiores a 5 mg/dL, podendo causar icterícia leve.
• ↓ Haptoglobina: A haptoglobina é uma proteína plasmática produzida pelo fígado que se liga à hemoglobina livre no sangue, prevenindo sua toxicidade e facilitando sua depuração. Durante a hemólise, a haptoglobina é consumida nesse processo, resultando em seus níveis séricos reduzidos.
• Reticulocitose: Definida por contagens absolutas acima de 50.000-100.000 células/µL, ou mais de 1-2,5% das hemácias totais, ou um Índice de Produção Reticulocitária (IPR) superior a 2%.
• Hemoglobinúria/Hemossiderinúria: São achados que refletem a "quebra" da hemoglobina e são indicativos de hemólise intravascular. A hemoglobina livre filtrada pelos rins pode levar à lesão renal aguda (LRA) por necrose tubular aguda (NTA).
• Esplenomegalia: Ocorre principalmente nas hemólises de etiologia extravascular, onde o baço está hiperativo na remoção das hemácias anormais.

Investigação Diagnóstica

A investigação de uma anemia hemolítica deve seguir uma abordagem sistemática, buscando responder a três perguntas fundamentais:

1. Avaliação de Autoimunidade: Teste de Coombs

O primeiro passo é determinar se a hemólise tem uma causa autoimune. O Teste de Coombs Direto é o exame chave para essa avaliação. Se positivo, indica a presença de anticorpos ligados à superfície das hemácias do paciente, confirmando uma anemia hemolítica autoimune. Se negativo, outras causas devem ser investigadas.

2. Local da Hemólise: Intravascular vs. Extravascular

A hemólise pode ocorrer dentro dos vasos sanguíneos (intravascular) ou fora deles, principalmente no baço (extravascular). Embora a hemólise extravascular seja a mais comum, a intravascular possui marcadores específicos:

• Hemoglobinemia: Presença de hemoglobina livre no plasma devido à destruição de hemácias dentro dos vasos.
• Hemoglobinúria: Excreção de hemoglobina na urina, resultado da filtração renal da hemoglobina plasmática livre.
• Hemossiderinúria: Presença de hemossiderina (ferro armazenado) na urina, que se forma quando a hemoglobina é reabsorvida pelas células tubulares renais e o ferro é liberado.

A presença desses achados indica predominantemente hemólise intravascular.

3. Identificação da Etiologia Específica

Após determinar se a hemólise é autoimune e seu local, o próximo passo é identificar a doença subjacente. A hematoscopia (análise do esfregaço de sangue periférico) é o exame inicial e mais importante para identificar morfologias eritrocitárias anormais que podem direcionar o diagnóstico. Outros exames específicos, como a eletroforese de hemoglobina, podem ser solicitados conforme a suspeita clínica.

Morfologias Específicas na Hematoscopia

Conhecer as alterações morfológicas das hemácias é crucial para a prova de residência:

• Acantócito (Hemácia em Espora):
  • Característica: Hemácia com projeções espiculadas irregulares e de tamanhos variados na membrana.
  • Mecanismo: Geralmente associado a alterações na composição lipídica da membrana eritrocitária (ex: desequilíbrio entre lecitina e colesterol).
  • Doença Associada: Principalmente insuficiência hepática grave.
• Esquizócito (Fragmento de Hemácia):
  • Característica: Fragmentos de hemácias, indicando destruição mecânica.
  • Mecanismo: Ocorre quando as hemácias são forçadas a passar por microvasos doentes ou por estruturas anormais que as fragmentam.
  • Doenças Associadas: Anemia hemolítica microangiopática (ex: Púrpura Trombocitopênica Trombótica - PTT, Síndrome Hemolítico-Urêmica - SHU, Coagulação Intravascular Disseminada - CIVD) e presença de próteses vasculares (valvas cardíacas mecânicas).
• Célula em Alvo (Codócito):
  • Característica: Hemácia com uma área central de hemoglobina cercada por um anel pálido e um anel externo de hemoglobina, lembrando um alvo.
  • Mecanismo: Resulta de um excesso de membrana em relação ao volume de hemoglobina.
  • Significado: Pode estar presente em qualquer anemia hemolítica, mas é encontrada em maior quantidade na hemoglobinopatia SC. Não é patognomônica de uma única condição.

Complicações

As anemias hemolíticas podem levar a diversas complicações, tanto crônicas quanto agudas, que exigem atenção clínica.

Complicação Crônica: Cálculos Biliares

A principal complicação crônica das anemias hemolíticas é a formação de cálculos de bilirrubinato de cálcio na vesícula biliar. O aumento constante da destruição de hemácias eleva a produção de bilirrubina indireta. Esse excesso de bilirrubina, quando conjugado e excretado na bile, pode se ligar ao cálcio, formando cálculos pigmentados. Diferentemente da maioria dos cálculos de colesterol (que são radiotransparentes), os cálculos de bilirrubinato de cálcio são frequentemente visíveis em radiografias.

Complicações Agudas: Crises Anêmicas

Pacientes com anemia hemolítica crônica, que geralmente mantêm um estado de hemólise compensada, podem apresentar crises anêmicas agudas, caracterizadas por uma queda abrupta dos níveis de hemoglobina. Existem quatro tipos importantes de crises:

Crises com Reticulocitopenia

Ao contrário da reticulocitose esperada na hemólise, estas crises se apresentam com uma diminuição ou ausência de reticulócitos, indicando falha na resposta medular.

1. Crise Aplásica

• Causa: Geralmente desencadeada por infecção viral, sendo o Parvovírus B19 a causa mais comum. Outros agentes incluem pneumococo, salmonela e EBV.
• Mecanismo: O Parvovírus B19 tem tropismo por precursores eritroides (eritroblastos), infectando e destruindo as células que seriam responsáveis pela reposição das hemácias hemolisadas. Isso leva a uma interrupção temporária da eritropoiese.
• Quadro Clínico: Anemia grave e súbita, acompanhada de reticulocitopenia.
• Tratamento: Principalmente transfusão sanguínea e suporte, pois a medula não está compensando a perda.

2. Crise Megaloblástica

• Causa: Deficiência de ácido fólico.
• Mecanismo: A intensa produção de hemácias para compensar a hemólise crônica consome grandes quantidades de ácido fólico. Se não houver suplementação adequada, os estoques se esgotam, comprometendo a síntese de DNA e a maturação dos precursores eritroides, resultando em reticulocitopenia.
• Diagnóstico Diferencial com Crise Aplásica: A deficiência de ácido fólico afeta a síntese de DNA de todas as células de rápida proliferação, incluindo as leucocitárias. Assim, a presença de neutrófilos hipersegmentados na hematoscopia pode ajudar a diferenciar a crise megaloblástica da aplásica.
• Tratamento/Prevenção: A melhor abordagem é a prevenção. Todo paciente com anemia hemolítica crônica deve receber suplementação diária de ácido fólico.

Crises sem Reticulocitopenia

Nestas crises, a medula óssea continua a produzir reticulócitos, mas a taxa de destruição de hemácias é tão elevada que a compensação é insuficiente.

3. Crise Hiper-hemolítica (Hemólise Aguda Grave)

• Mecanismo: Caracterizada por uma destruição maciça de hemácias, com liberação excessiva de hemoglobina livre na circulação. Essa hemoglobina em grande quantidade pode ser nefrotóxica, levando a uma insuficiência renal aguda (IRA) oligúrica por necrose tubular aguda (NTA). O processo é semelhante à rabdomiólise, onde a mioglobina causa lesão renal.
• Causas:
  • Deficiência de Glicose-6-Fosfato Desidrogenase (G6PD): Uma deficiência enzimática que torna as hemácias vulneráveis ao estresse oxidativo, resultando em hemólise aguda grave após exposição a certos medicamentos ou alimentos.
  • Picada de Loxocelles (Aranha Marrom): O veneno da aranha marrom pode causar hemólise aguda grave e rabdomiólise, levando a injúria renal por ambos os mecanismos.

4. Sequestro Esplênico

• População Afetada: Mais comum em crianças menores de 5 anos.
• Associação: Fortemente relacionada à Anemia Falciforme.
• Quadro Clínico: Caracteriza-se por um aumento súbito e significativo do baço (esplenomegalia), que sequestra uma grande quantidade de sangue, levando a uma anemia grave e hipovolemia.
• Tratamento: Devido à alta taxa de recorrência (cerca de 50%), a esplenectomia profilática é frequentemente indicada após a primeira crise de sequestro esplênico.

Anemias Hemolíticas Hereditárias

As anemias hemolíticas hereditárias são um grupo heterogêneo de condições caracterizadas pela destruição prematura dos eritrócitos, resultando em anemia. Elas podem ser classificadas em três grandes categorias, baseadas no tipo de defeito primário: deficiências enzimáticas, alterações na membrana eritrocitária ou hemoglobinopatias. Para fins de estudo e preparação para provas de residência, destacaremos as mais relevantes: a deficiência de G6PD (enzimopatia), a esferocitose hereditária (membranopatia), e as hemoglobinopatias como a anemia falciforme e as talassemias.

Deficiência de G6PD

A deficiência de G6PD é uma enzimopatia hereditária que afeta predominantemente indivíduos do sexo masculino, devido ao seu padrão de herança ligado ao cromossomo X.

Como Suspeitar?

A suspeita de deficiência de G6PD surge tipicamente em pacientes que desenvolvem um quadro de anemia hemolítica aguda após exposição a um gatilho que induz estresse oxidativo. A G6PD (Glicose-6-Fosfato Desidrogenase) é uma enzima crucial para a proteção dos eritrócitos contra o dano oxidativo, atuando na via das pentoses fosfato para produzir NADPH, que é essencial para a redução do glutationa oxidado. Este, por sua vez, neutraliza os radicais livres de oxigênio. Em condições normais, mesmo com deficiência parcial da enzima, os eritrócitos podem manter sua integridade. No entanto, diante de um estresse oxidativo intenso, a capacidade antioxidante da hemácia é superada, levando à hemólise. É importante notar que, em provas, a apresentação clássica envolve um episódio hemolítico agudo, muitas vezes em um paciente previamente assintomático, desencadeado por fatores específicos.

Causas e Gatilhos

Os gatilhos para a crise hemolítica na deficiência de G6PD são agentes que induzem um estresse oxidativo significativo. Sem a exposição a esses fatores, muitos indivíduos podem permanecer assintomáticos. Os principais desencadeadores incluem:

• Infecções: São a causa mais comum e clinicamente relevante, pois o aumento da demanda metabólica e a resposta inflamatória geram radicais livres. A hemólise ocorre concomitantemente ao processo infeccioso.
• Drogas e Substâncias Químicas: Embora as infecções sejam mais frequentes, as provas de residência costumam focar em medicamentos e substâncias que induzem estresse oxidativo. É crucial memorizar os principais:
  • Naftalina (presente em bolinhas de naftalina)
  • Nitrofurantoína
  • Rasburicase
  • Sulfonamidas (Sulfas, como o Sulfametoxazol-Trimetoprim - Bactrim)
  • Primaquina (antimalárico)
  • Piridium (Fenazopiridina)
  • Dapsona

Achados Laboratoriais

Os exames laboratoriais durante uma crise hemolítica revelarão os marcadores usuais de hemólise (aumento de bilirrubina indireta, LDH, reticulocitose e diminuição da haptoglobina). Contudo, o achado mais característico na hematoscopia é a presença dos Corpúsculos de Heinz, que são precipitados de hemoglobina desnaturada, resultantes do dano oxidativo.

Diagnóstico Definitivo

O diagnóstico definitivo da deficiência de G6PD é realizado pela medida da atividade enzimática da G6PD nos eritrócitos. É fundamental compreender que o defeito principal é uma redução na função (qualitativo) da enzima, e não necessariamente uma diminuição acentuada na sua quantidade (quantitativo). É importante ressaltar que a dosagem da atividade enzimática deve ser feita fora de uma crise hemolítica, pois durante a crise, as hemácias mais velhas e deficientes são destruídas, e as hemácias jovens (reticulócitos), que possuem maior atividade enzimática, podem levar a um resultado falso-negativo.

Tratamento

O tratamento da deficiência de G6PD é essencialmente preventivo. Não existe uma terapia específica para a deficiência em si. A principal medida é evitar a exposição aos agentes desencadeadores de estresse oxidativo, como os medicamentos e substâncias químicas listados anteriormente. Em casos de crise hemolítica aguda, o manejo é de suporte, podendo incluir transfusões sanguíneas se a anemia for grave.

Esferocitose Hereditária

Conceitos Iniciais

A esferocitose hereditária é a membranopatia eritrocitária mais comum, caracterizada por um defeito genético nas proteínas do citoesqueleto da membrana do eritrócito, como a espectrina e a anquirina. Essa alteração compromete a integridade e a flexibilidade da membrana, resultando na formação de esferócitos.

• Herança: Geralmente autossômica dominante, embora formas recessivas ou mutações de novo possam ocorrer.
• Morfologia: Os esferócitos são eritrócitos pequenos, densos e sem a palidez central característica, devido à perda de área de superfície da membrana. É crucial lembrar que a presença de esferócitos na hematoscopia não é patognomônica de esferocitose hereditária, podendo ser encontrada em outras condições hemolíticas (ex: anemias hemolíticas autoimunes).
• Fisiopatologia: A deficiência ou disfunção das proteínas de membrana leva à perda de fragmentos da membrana eritrocitária, transformando a hemácia bicôncava em uma esfera. Essa forma esférica torna o eritrócito menos flexível e mais rígido. Ao passar pelo baço, que atua como um filtro seletivo, os esferócitos ficam retidos e são fagocitados pelos macrófagos esplênicos, resultando em hemólise extravascular.

Epidemiologia

A esferocitose hereditária é mais prevalente em populações de origem europeia, especialmente em indivíduos brancos.

Como Suspeitar?

A suspeita clínica deve ser levantada em pacientes, frequentemente crianças, que apresentam uma tríade clássica: anemia hemolítica crônica, esplenomegalia e icterícia intermitente. O "pulo do gato" para a prova é a característica hipercrômica das hemácias no hemograma (aumento do CHCM - Concentração de Hemoglobina Corpuscular Média), que reflete a perda de superfície da membrana e a consequente concentração da hemoglobina dentro do volume reduzido do esferócito.

Diagnóstico

O diagnóstico da esferocitose hereditária envolve uma combinação de achados clínicos, laboratoriais e testes específicos:

• Anamnese e Exame Físico: Avaliação da história familiar de anemia, icterícia ou esplenomegalia.
• Hemograma: Anemia, reticulocitose, CHCM elevado e presença de esferócitos na esfregaço de sangue periférico.
• Testes Confirmatórios:
  • Teste de Fragilidade Osmótica: É um teste clássico que avalia a resistência dos eritrócitos à lise em soluções hipotônicas. Esferócitos, por serem menos flexíveis e terem menor área de superfície, rompem-se mais facilmente. Sua sensibilidade é de aproximadamente 75%.
  • Teste de Ligação da Eosina-5-Maleimida (EMA): Considerado o padrão-ouro atual, este teste utiliza um corante fluorescente que se liga às proteínas da membrana eritrocitária. Em esferocitose hereditária, a ligação é reduzida devido à deficiência dessas proteínas. Possui alta sensibilidade (93%) e especificidade (98%), sendo superior ao teste de fragilidade osmótica.
• Triagem Familiar: Dada a natureza hereditária da doença, a investigação de familiares é fundamental para identificar outros casos.

Tratamento

O tratamento da esferocitose hereditária visa controlar a hemólise e suas complicações:

• Medidas de Suporte:
  • Suplementação de Ácido Fólico: Essencial para a eritropoiese, devido ao aumento do turnover de hemácias.
  • Transfusões Sanguíneas: Indicadas em casos de anemia grave ou crises aplásicas.
  • Monitoramento de Cálculos Biliares: A hemólise crônica aumenta o risco de colelitíase por bilirrubinato.
• Esplenectomia: É o tratamento definitivo e curativo para a esferocitose hereditária, pois remove o principal local de destruição dos esferócitos.
  • Indicação Geral: Reservada para casos graves, com anemia significativa, dependência transfusional, retardo de crescimento ou crises hemolíticas frequentes.
  • Idade para Esplenectomia: Idealmente, a esplenectomia é postergada até os 4-5 anos de idade para permitir o desenvolvimento do sistema imunológico da criança e reduzir o risco de sepse pós-esplenectomia por germes encapsulados.

Esplenectomia

Esplenectomia Precoce (Antes dos 4-5 Anos)

A realização da esplenectomia antes dos 4-5 anos de idade aumenta significativamente o risco de sepse fulminante pós-esplenectomia (SPS), uma complicação grave e potencialmente fatal, principalmente por bactérias encapsuladas como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo b e Neisseria meningitidis.

Em algumas situações específicas, os benefícios da esplenectomia precoce superam os riscos, justificando a intervenção antes dos 4-5 anos:

• Anemia Grave e Sintomática: Hemoglobina persistentemente abaixo de 8 g/dL, com reticulocitose superior a 10%, ou dependência transfusional significativa.
• Repercussões Clínicas Importantes: Como retardo de crescimento e desenvolvimento, ou crises hemolíticas frequentes e severas que comprometem a qualidade de vida da criança.
• Crise de Sequestro Esplênico: Uma emergência caracterizada por um aumento agudo do baço e queda súbita da hemoglobina, que pode ser fatal.

Esplenectomia em Adultos

Embora a esferocitose hereditária seja frequentemente diagnosticada na infância, casos mais leves podem ser identificados apenas na vida adulta. Nesses adultos, a esplenectomia pode ser indicada, especialmente se houver complicações como eventos trombóticos (ex: trombose venosa profunda, embolia pulmonar) ou acidente vascular encefálico (AVE), que podem estar associados à hemólise crônica e ao estado de hipercoagulabilidade.

Procedimento da Esplenectomia

A esplenectomia pode ser realizada por via videolaparoscópica, sendo preferencialmente total na maioria dos casos. Em algumas situações, a esplenectomia parcial pode ser considerada para preservar alguma função esplênica, embora seja menos comum.

• Vacinação Pré-operatória: É mandatória a vacinação contra germes encapsulados (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo b e Neisseria meningitidis) pelo menos duas semanas antes da cirurgia para minimizar o risco de sepse pós-esplenectomia.

Achados Pós-Esplenectomia

Após uma esplenectomia bem-sucedida, a ausência do baço (que normalmente remove essas inclusões) leva ao aparecimento de Corpúsculos de Howell-Jolly no esfregaço de sangue periférico. Estes são fragmentos nucleares de DNA que permanecem nos eritrócitos e são um indicador da asplenia funcional ou anatômica.

Ausência de Corpúsculos de Howell-Jolly Pós-Esplenectomia

Se os Corpúsculos de Howell-Jolly não forem encontrados após uma esplenectomia, isso pode indicar a presença de um baço acessório (esplenose) que está realizando a função de filtragem. Nesses casos, a cintilografia com tecnécio-99m (marcado com hemácias desnaturadas) é o exame de escolha para localizar o tecido esplênico remanescente.

Anemia Falciforme

A anemia falciforme é uma das hemoglobinopatias genéticas mais prevalentes, caracterizada por uma alteração na estrutura da hemoglobina que leva à formação de hemácias em formato de foice. Essa modificação resulta em hemólise crônica e eventos vaso-oclusivos, que são a base das manifestações clínicas da doença.

Estrutura da Hemoglobina Normal

A hemoglobina é uma proteína complexa composta por quatro subunidades (globinas), cada uma ligada a uma porção heme contendo ferro. As globinas são cadeias polipeptídicas que se combinam de diferentes formas para constituir os tipos de hemoglobina presentes no organismo:

• Hemoglobina A1 (HbA1): Representa cerca de 97% da hemoglobina em adultos, sendo composta por duas cadeias alfa (α) e duas cadeias beta (β).
• Hemoglobina A2 (HbA2): Corresponde a aproximadamente 2% da hemoglobina adulta, formada por duas cadeias alfa (α) e duas cadeias delta (δ).
• Hemoglobina Fetal (HbF): Presente em cerca de 1% em adultos, mas predominante durante a vida fetal e nos primeiros meses de vida, é composta por duas cadeias alfa (α) e duas cadeias gama (γ).

A formação dessas cadeias é geneticamente determinada, com cada indivíduo recebendo uma cadeia alfa e uma beta (ou delta/gama) de cada genitor.

Base Genética da Anemia Falciforme

A anemia falciforme é causada por uma mutação pontual no gene da cadeia beta da globina. Essa mutação específica leva à substituição do ácido glutâmico pela valina na sexta posição da cadeia beta, resultando na formação de uma cadeia beta anômala, designada como βs.

Em contraste, o traço falcêmico (HbAS) ocorre quando o indivíduo herda uma cadeia beta normal (βA) de um genitor e uma cadeia beta mutante (βs) do outro, sendo, portanto, heterozigoto. Nesses casos, há produção tanto de hemoglobina A normal quanto de hemoglobina S. A maioria dos indivíduos com traço falcêmico é assintomática, mas o aconselhamento genético é crucial para casais com traço falcêmico devido ao risco de ter filhos com anemia falciforme.

Fisiopatologia: Polimerização e Vaso-Oclusão

O principal problema da Hemoglobina S é sua tendência à polimerização. Em condições de baixa oxigenação (desoxigenação), desidratação ou acidose, as moléculas de HbS se agrupam e formam polímeros rígidos dentro da hemácia. Esse processo de polimerização deforma a hemácia, que adquire o característico formato de foice.

Inicialmente, essa deformação é reversível: ao ser reoxigenada (por exemplo, nos pulmões), a hemácia pode retornar à sua forma bicôncava normal. No entanto, após ciclos repetidos de falcização e reversão, a membrana da hemácia sofre danos irreversíveis, e ela permanece em formato de foice de forma permanente. Essas hemácias falcizadas são:

• Rígidas e menos flexíveis: Dificultam a passagem por capilares estreitos.
• "Grudentas": Expressam moléculas de adesão em sua superfície, aumentando a aderência ao endotélio vascular e a outras hemácias.
• Frágeis: Possuem vida útil reduzida (10-20 dias), resultando em hemólise crônica.

A combinação da rigidez, adesividade e formato alterado das hemácias falcizadas leva à oclusão dos vasos sanguíneos, especialmente nas vênulas pós-capilares, onde a tensão de oxigênio é menor. Essa oclusão causa isquemia e infarto tecidual, sendo a base das crises vaso-oclusivas e da disfunção orgânica crônica observadas na doença.

Manifestações Clínicas

As manifestações clínicas da anemia falciforme geralmente não aparecem antes dos 6 meses de idade. Isso ocorre porque, nos primeiros meses de vida, a Hemoglobina Fetal (HbF), que não sofre falcização, é predominante e protege o bebê dos efeitos da HbS.

Crises Agudas

Sequestro Esplênico

O baço é um dos órgãos mais suscetíveis à polimerização das hemácias devido ao seu ambiente de baixa oxigenação e alta osmolaridade. Em crianças com menos de 4-5 anos, a polimerização maciça das hemácias no baço pode levar a uma oclusão venosa, impedindo o fluxo de saída do órgão. Isso resulta em:

• Esplenomegalia súbita e dolorosa: O baço aumenta de tamanho rapidamente.
• Queda súbita da hemoglobina: As hemácias ficam "sequestradas" no baço, diminuindo a contagem na circulação.
• Reticulocitose: A medula óssea tenta compensar a perda de hemácias.
• Choque hipovolêmico: Em casos graves, devido à grande quantidade de sangue retida no baço.

Após os 4-5 anos de idade, a maioria dos pacientes com anemia falciforme desenvolve uma autoesplenectomia funcional. As crises vaso-oclusivas repetidas no baço levam a infartos, necrose e fibrose progressiva do órgão, que se torna atrófico e não mais palpável. Consequentemente, o sequestro esplênico é raro em crianças mais velhas e adultos.

Crises Vaso-Oclusivas

As crises vaso-oclusivas (CVO) são a marca registrada da anemia falciforme e a principal causa de dor e dano orgânico. Elas ocorrem em locais com alta osmolaridade e baixa tensão de oxigênio, como o baço, a medula óssea e os rins.

É frequentemente a primeira manifestação clínica da anemia falciforme, ocorrendo em cerca de 50% das crianças entre 6 meses e 2-3 anos de idade. É causada pela polimerização das hemácias na medula óssea dos pequenos ossos das mãos e dos pés, levando a isquemia periosteal.

• Clínica: Edema doloroso e simétrico das mãos e/ou pés (dactilite).
• Radiografia: Geralmente normal, pois a isquemia óssea inicial não é visível radiograficamente.
• Diagnóstico Diferencial: Deve ser diferenciada de osteomielite, que tende a ser mais localizada e unilateral. A dactilite falciforme é tipicamente simétrica.

É a crise dolorosa osteoarticular mais comum em pacientes acima de 3 anos de idade. A polimerização na medula óssea de ossos mais calcificados causa isquemia e dor intensa, sem o edema da dactilite.

• Clínica: Dor intensa, principalmente em ossos longos, vértebras e arcos costais.
• Radiografia: Inicialmente normal.
• Diagnóstico Diferencial: Osteomielite (geralmente unilateral, localizada, com sinais de toxicidade sistêmica).

Resulta da isquemia mesentérica devido à oclusão dos vasos sanguíneos do intestino. Pode simular um abdome agudo cirúrgico.

• Clínica: Dor abdominal intensa, desproporcional ao exame físico ("abdome inocente"), com peristalse geralmente normal.
• Diagnóstico Diferencial: Em crianças, a infecção por Salmonella pode causar um quadro semelhante e deve ser sempre considerada, com indicação de antibioticoterapia (ex: Ceftriaxone).

Atualmente, é a principal causa de morte em pacientes com anemia falciforme. É uma emergência médica.

• Clínica: Infiltrado pulmonar novo na radiografia de tórax, acompanhado de pelo menos um dos seguintes: febre, dor torácica, tosse, expectoração purulenta, dispneia e/ou hipoxemia.
• Epidemiologia: Mais comum durante hospitalizações e em crianças. Em adultos, tende a ser mais grave.
• Precipitantes: Infecção (principalmente em crianças) e/ou crise álgica (principalmente em adultos).
• Diagnóstico Diferencial: Pneumonia. Como a etiologia pode ser infecciosa, a cobertura antibiótica para pneumococo é fundamental.

É uma complicação grave da anemia falciforme.

• Em crianças: Predominantemente isquêmico, muitas vezes com tomografia computadorizada (TC) inicial normal. A suspeita deve ser alta em crianças com falciforme que apresentam crises convulsivas sem histórico de epilepsia ou trauma.
• Em adultos: Predominantemente hemorrágico.
• Infartos Silenciosos: Podem ocorrer e levar a déficits cognitivos cumulativos.
• Rastreio: O Doppler Transcraniano é recomendado anualmente para crianças de 2 a 16 anos para identificar alto risco de AVE isquêmico.

Ereção peniana prolongada, dolorosa e não associada à estimulação sexual.

• Clínica: Mais comum à noite, duração superior a 3 horas, doloroso.
• Complicações: Pode levar à fibrose peniana e disfunção erétil se não tratado adequadamente.

Infecções

Pacientes com anemia falciforme têm um risco aumentado de infecções devido à disfunção esplênica (autoesplenectomia funcional), que compromete a capacidade de combater bactérias encapsuladas.

• Germes Encapsulados: Maior risco de infecções por Streptococcus pneumoniae (pneumococo), Haemophilus influenzae tipo b e Neisseria meningitidis.
• Osteomielite: Embora Staphylococcus aureus seja o principal agente em osteomielites em geral, na anemia falciforme, a Salmonella spp. é um patógeno importante a ser considerado.
• Manejo da Febre: Febre em crianças com anemia falciforme menores de 3 anos ou em pacientes de alto risco é uma emergência e requer internação hospitalar imediata para investigação e antibioticoterapia empírica, devido ao risco de sepse fulminante.

Disfunção Orgânica Crônica

A isquemia e os infartos repetidos ao longo da vida levam a danos progressivos em diversos órgãos.

Lesão Renal

Os rins são particularmente vulneráveis devido à sua alta osmolaridade e baixa tensão de oxigênio na medula renal.

• Hipostenúria: Perda da capacidade de concentrar a urina, levando à desidratação mais fácil e tendência à hipernatremia e hipovolemia. É uma alteração invariavelmente presente, inclusive em portadores de traço falcêmico.
• Necrose de Papila: A porção mais distal e menos vascularizada da medula renal é onde a falcização é máxima, resultando em necrose.
• Glomeruloesclerose Segmentar e Focal (GEFS): Pode se desenvolver, levando à proteinúria e progressão para doença renal crônica.

Lesão Óssea

A polimerização na medula óssea afeta a remodelação óssea e a vascularização.

• Osteopenia: Redução da densidade óssea.
• Necrose Asséptica da Cabeça do Fêmur: Uma complicação comum e debilitante, resultante de infartos ósseos repetidos.
• Osteomielite: Como mencionado, pode ser causada por S. aureus ou Salmonella spp.

Outras Disfunções Crônicas

• Sistema Nervoso Central (SNC): Microinfartos cerebrais podem levar a déficits cognitivos e demência.
• Úlceras de Perna: Crônicas e de difícil cicatrização, frequentemente infectadas por S. aureus.
• Retinopatia Proliferativa: Pode levar à perda de visão. É uma complicação particularmente comum na hemoglobinopatia SC.

Prevenção

A prevenção de complicações é um pilar fundamental no manejo da anemia falciforme, visando reduzir a morbidade e mortalidade.

• Ácido Fólico Diariamente (1-2 mg/dia): Essencial para a eritropoiese. Pacientes com hemólise crônica têm um consumo aumentado de folato, sendo necessária a suplementação contínua para evitar anemia megaloblástica.
• Profilaxia com Penicilina Oral:
  • Iniciada entre 1 e 3 meses de idade e mantida até os 5 anos.
  • Indicação: Previne infecções graves por germes encapsulados, especialmente o pneumococo, devido à disfunção esplênica precoce.
  • Duração: Interrompida aos 5 anos em pacientes sem histórico de sepse pneumocócica ou esplenectomia cirúrgica.
  • Para a vida inteira: Se o paciente foi submetido a esplenectomia cirúrgica ou teve um episódio de sepse pneumocócica.
• Vacinação Completa:
  • Fundamental contra germes encapsulados: Pneumococo (conjugada e polissacarídica), Haemophilus influenzae tipo b, Meningococo.
  • Outras vacinas importantes: Hepatite B (HBV) e COVID-19, seguindo as recomendações do calendário vacinal.

Tratamento

Tratamento Agudo

O manejo das crises agudas visa reverter as condições que favorecem a falcização e aliviar os sintomas.

Medidas Gerais

• Hidratação: Fundamental para reduzir a viscosidade sanguínea e a desidratação das hemácias, que precipitam a polimerização. Deve-se ter cuidado para não hiper-hidratar.
• Oxigenoterapia: Indicada se houver hipoxemia (saturação de oxigênio alvo > 92-95%). A desoxigenação é um potente gatilho para a falcização.
• Analgesia: A dor nas crises vaso-oclusivas é frequentemente intensa e requer uma abordagem escalonada, incluindo analgésicos simples, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e, frequentemente, opioides, sem receio de utilizá-los devido à gravidade da dor isquêmica.

Antibioticoterapia

Não é indicada rotineiramente para todas as crises agudas, mas é crucial na suspeita de infecção.

• Indicações: Síndrome Torácica Aguda (devido ao diagnóstico diferencial com pneumonia e risco de infecção), crise abdominal com suspeita de Salmonella, e qualquer quadro febril em paciente de risco.
• Esquema: Geralmente um beta-lactâmico (para cobrir pneumococo) e, em alguns casos, associado a um macrolídeo.

Transfusão Sanguínea

Administração de concentrado de hemácias para aumentar a oferta de oxigênio e diluir as hemácias falcizadas.

• Indicações:
  • Crise aplásica (parvovirose B19).
  • Anemia grave (hemoglobina < 5 g/dL).
  • Crises agudas que não melhoram com as medidas iniciais (hidratação, oxigênio, analgesia).

Procedimento em que o sangue do paciente é removido e substituído por sangue de doador, visando reduzir rapidamente a porcentagem de HbS e a viscosidade sanguínea.

• Indicações: Situações de risco de vida ou com alto potencial de dano orgânico irreversível.
• Principais indicações:
  • Fase aguda do Acidente Vascular Encefálico (AVE).
  • Síndrome Torácica Aguda (STA) grave.
  • Priapismo prolongado (> 3-4 horas, que pode exigir drenagem do corpo cavernoso).
• Alvo: Manter a hemoglobina entre 9-10 g/dL e a porcentagem de HbS abaixo de 30%.

Programa de transfusões regulares para manter a HbS em níveis baixos e prevenir complicações.

• Indicações:
  • Prevenção secundária de AVE em pacientes que já tiveram um evento.
  • Rastreio positivo para AVE (Doppler Transcraniano com velocidade de fluxo na artéria cerebral média > 200 cm/s).
  • Nefropatia crônica progressiva.
• Alvo: Manter a porcentagem de HbS abaixo de 30-50%.

Tratamento Crônico

Hidroxiureia

É a principal droga modificadora da doença, utilizada no tratamento crônico da anemia falciforme.

• Mecanismo de Ação: A hidroxiureia aumenta a produção de Hemoglobina Fetal (HbF) pela medula óssea. A HbF tem uma maior afinidade pelo oxigênio e não sofre falcização, protegendo as hemácias da polimerização da HbS.
• Indicações Clássicas:
  • Anemia grave e persistente (Hb < 6 g/dL por 3 meses).
  • Três ou mais crises álgicas graves por ano.
  • Dois ou mais episódios de Síndrome Torácica Aguda (algumas literaturas consideram um único episódio grave).
  • Um ou mais episódios de priapismo grave ou recorrente.
  • Níveis elevados de desidrogenase láctica (DHL > 2-3x o limite superior da normalidade), indicando hemólise intensa.
  • Doppler Transcraniano com velocidade de fluxo > 160 cm/s (indicando risco intermediário de AVE).
  • Disfunção orgânica crônica progressiva (renal, retiniana, etc.).
• Riscos: O uso crônico de hidroxiureia aumenta o risco de neoplasias hematológicas, exigindo uma seleção cuidadosa dos pacientes e monitoramento rigoroso.
• Consideração Especial: Estudos recentes demonstraram benefício do uso de hidroxiureia em crianças assintomáticas entre 9 e 18 meses de idade.

Transplante de Medula Óssea (TMO)

É o único tratamento curativo para a anemia falciforme.

• Indicações: Geralmente reservado para pacientes jovens com casos muito graves e refratários às terapias convencionais, devido aos riscos e à dificuldade de acesso.
• Limitações: A principal limitação é a baixa disponibilidade de doadores compatíveis (menos de 10% dos pacientes encontram um doador).
• Riscos: Associado a riscos significativos, como doença do enxerto contra o hospedeiro e infecções graves, incluindo sepse fulminante.

Beta-Talassemia

As talassemias são um grupo de hemoglobinopatias caracterizadas pela redução ou ausência da síntese de uma ou mais cadeias de globina. Nas beta-talassemias, a deficiência afeta as cadeias beta. A gravidade da doença depende do tipo de mutação herdada:

• β⁰ (Beta Zero): Indica ausência completa da produção de cadeias beta.
• β⁺ (Beta Mais): Indica produção reduzida, mas presente, de cadeias beta.

Diferente da anemia falciforme, que geralmente envolve uma única mutação (β^S), as beta-talassemias podem apresentar diversas combinações genotípicas, resultando em um espectro de gravidade clínica.

Genótipos e Formas Clínicas

A apresentação clínica das beta-talassemias varia amplamente, sendo classificada em três principais formas com base na combinação dos genes beta mutantes:

Talassemia Major

Esta é a forma mais grave da doença, caracterizada pela ausência ou produção mínima de cadeias beta. A fisiopatologia e as manifestações clínicas são complexas e multifacetadas:

• Ausência de Cadeias Beta: Leva à formação de hemoglobina A (HbA) nula ou quase nula.
• Excesso de Cadeias Alfa Livres: As cadeias alfa não pareadas se agregam e são altamente tóxicas para as células eritroides, causando hemólise intramedular e extravascular. Elas também se ligam às cadeias gama, resultando em um aumento significativo da hemoglobina fetal (HbF).
• Hemólise Intensa: A toxicidade das cadeias alfa e a fragilidade das hemácias levam a uma hemólise intravascular e extravascular (no baço), além de destruição das células na própria medula óssea. Isso resulta em anemia grave (Hb < 5 g/dL), com padrão microcítico e hipocrômico.
• Resposta da Medula Óssea: A anemia grave induz uma liberação maciça de eritropoietina (EPO). No entanto, a medula óssea está "doente" e não responde adequadamente, levando a:
  • Hiperplasia Eritroide: A medula óssea se expande, causando deformidades ósseas (especialmente na face, conhecida como fáscie de esquilo) e baixa estatura.
  • Eritropoiese Extramedular: A EPO estimula a produção de hemácias em outros órgãos, como fígado e baço, resultando em hepatoesplenomegalia.
• Hemossiderose e Hemocromatose Secundária: A hemólise crônica libera grandes quantidades de ferro, que se acumula nos tecidos. Além disso, as transfusões sanguíneas frequentes contribuem para a sobrecarga de ferro, que é a principal causa de morbidade e mortalidade nesses pacientes.

Diagnóstico

O diagnóstico é confirmado pela eletroforese de hemoglobina, que revela um padrão característico:

• Hemoglobina A (HbA): Ausente ou muito reduzida (pode chegar a 0%).
• Hemoglobina A2 (HbA2): Aumentada (3,5-8%).
• Hemoglobina Fetal (HbF): Marcadamente aumentada (pode ultrapassar 90%).

Tratamento

O tratamento da Talassemia Major é complexo e visa controlar a anemia e a sobrecarga de ferro:

• Hipertransfusão Crônica: Transfusões regulares de sangue para manter os níveis de hemoglobina adequados, suprimindo a eritropoiese ineficaz e a liberação excessiva de EPO.
• Quelantes de Ferro: Essenciais para remover o excesso de ferro acumulado devido à hemólise e às transfusões.
• Esplenectomia: Indicada se o paciente necessitar de mais de 200 mL/kg/ano de sangue transfundido, para reduzir a destruição de hemácias no baço.
• Transplante de Medula Óssea (TMO): É a única cura definitiva, com altas taxas de sucesso se realizado antes do desenvolvimento de hepatomegalia ou fibrose hepática, que são preditores negativos.

Talassemia Intermedia

Esta forma apresenta um quadro clínico mais brando que a Talassemia Major, com diagnóstico frequentemente tardio (adolescência ou adulto jovem).

• Anemia Moderada: Níveis de hemoglobina entre 6-9 g/dL.
• Icterícia Intermitente: Devido à hemólise crônica.
• Hepatoesplenomegalia e Deformidades Ósseas: Podem ocorrer, mas são mais moderadas do que na forma major.
• Crescimento, Desenvolvimento e Imunidade: Geralmente preservados.

Tratamento

• Ácido Fólico: Suplementação para apoiar a eritropoiese.
• Quelantes de Ferro: Considerados se a ferritina sérica for superior a 1.000 ou 2.000 ng/mL, indicando sobrecarga de ferro.

Talassemia Minor

A Talassemia Minor é a forma mais benigna e frequentemente assintomática, sendo um desafio diagnóstico diferencial importante.

• Anemia Leve: Níveis de hemoglobina em torno de 10 g/dL, muitas vezes desproporcionalmente baixos em relação ao VCM.
• Microcitose e Hipocromia: VCM muito baixo (pode ser < 70 fL), mas a anemia não é tão grave quanto se esperaria para tal grau de microcitose.
• Cinética do Ferro Normal: Diferente da anemia ferropriva, os estoques de ferro são normais.
• RDW Normal: Ausência de anisocitose, ao contrário da anemia ferropriva, onde o RDW é geralmente elevado.

Tratamento

Não há tratamento específico para a Talassemia Minor, pois geralmente não causa sintomas significativos. O principal manejo é o aconselhamento genético, especialmente para casais que planejam ter filhos, a fim de avaliar o risco de formas mais graves da doença.

Alfa-Talassemia

As alfa-talassemias resultam da redução ou ausência da síntese de cadeias alfa de globina. A hemoglobina normal é composta por quatro cadeias de globina (duas alfa e duas beta para HbA, duas alfa e duas delta para HbA2, duas alfa e duas gama para HbF). A deficiência de cadeias alfa afeta a formação de todas as hemoglobinas normais.

Conceitos Essenciais

• Deleção Gênica: A alfa-talassemia é causada pela deleção de um ou mais dos quatro genes alfa de globina presentes no cromossomo 16.
• Excesso de Cadeias: A redução das cadeias alfa leva a um excesso de cadeias beta e gama livres, que se agregam e são tóxicas para as hemácias.
• Similaridade Clínica: A clínica, o laboratório e o tratamento são semelhantes aos da beta-talassemia, mas com particularidades.
• Sintomas: Geralmente, os sintomas só se manifestam com a deleção de três ou mais genes alfa, e podem ser evidentes já ao nascimento.

Formas Clínicas

A gravidade da alfa-talassemia é diretamente proporcional ao número de genes alfa deletados:

Anemia Hemolítica Autoimune (AHAI)

A Anemia Hemolítica Autoimune (AHAI) é a anemia hemolítica adquirida mais importante, tanto pela frequência quanto pela potencial gravidade. Caracteriza-se pela produção de autoanticorpos que se ligam às hemácias, levando à sua destruição.

Características Gerais

• Autoanticorpos: Opsonizam as hemácias, tornando-as alvos para a fagocitose por macrófagos, principalmente no baço e, em menor grau, no fígado.
• Teste de Coombs Direto Positivo: É o exame diagnóstico que detecta a presença de anticorpos (IgG) ou complemento (C3) aderidos à superfície das hemácias.
• Esferócitos: Podem ser encontrados no esfregaço de sangue periférico, resultantes da perda de porções da membrana eritrocitária após a interação com macrófagos. Não são exclusivos da esferocitose hereditária.

Causas

A AHAI pode ser:

• Idiopática: Cerca de metade dos casos, sem causa subjacente identificável.
• Secundária: Associada a diversas condições, como infecções (HIV, Mycoplasma, EBV), doenças autoimunes (Lúpus Eritematoso Sistêmico - LES), neoplasias linfoproliferativas (Linfoma, Leucemia Linfocítica Crônica - LLC, Macroglobulinemia de Waldenström) e uso de certas drogas (alfametildopa, penicilina, quinidina).

Fisiopatologia: IgG (Quente) vs. IgM (Frio)

A AHAI é classificada em dois subtipos principais com base na classe do autoanticorpo e na temperatura ideal de sua reatividade:

• AHAI por IgG (Anticorpos "Quentes"): Os autoanticorpos IgG se ligam às hemácias na temperatura corporal normal (37°C). A opsonização ocorre diretamente pelos anticorpos, e a hemólise é predominantemente extravascular (no baço).
• AHAI por IgM (Anticorpos "Frios"): Os autoanticorpos IgM (crioaglutininas) se ligam eficientemente aos antígenos eritrocitários apenas em baixas temperaturas (próximo a 10°C). A opsonização das hemácias ocorre principalmente pela ativação do sistema complemento. A hemólise pode ser extravascular (no fígado) e, em casos graves de exposição ao frio, intravascular.

AHAI por IgG (Quente)

Representa cerca de 75% dos casos de AHAI. Os autoanticorpos são frequentemente direcionados contra antígenos do sistema Rh.

• Hemólise: Predominantemente extravascular, no baço.
• Causas:
  • Primária (Idiopática): Mais comum.
  • Secundária: HIV, LES, linfomas, LLC, e drogas como alfametildopa, levodopa, penicilina.
• Epidemiologia: Mais comum em mulheres entre 50-60 anos.
• Clínica: Início súbito com palidez, icterícia e esplenomegalia.
• Síndrome de Evans: Associação clássica de AHAI por IgG com plaquetopenia autoimune. Pode haver também granulocitopenia, configurando pancitopenia.
• Achados Laboratoriais:
  • VCM: Normal ou aumentado (devido à reticulocitose).
  • Microesferócitos: Presentes, resultantes da remoção parcial da membrana eritrocitária pelos macrófagos no baço.
  • Coombs Direto: Positivo (detecta IgG e/ou C3 nas hemácias).

Tratamento

• Corticosteroides: Prednisona (1-2 mg/kg/dia) é a primeira linha, com resposta em 60-80% dos casos. A dose é reduzida gradualmente após a estabilização da hemoglobina.
• Rituximabe: Anticorpo monoclonal anti-CD20, utilizado em casos refratários ou como poupador de corticoide.
• Esplenectomia: Considerada para pacientes refratários ao tratamento medicamentoso.

AHAI por IgM/Complemento (Frio)

Os autoanticorpos IgM, também conhecidos como crioaglutininas, reagem em baixas temperaturas e são direcionados contra antígenos do grupo "I" nas hemácias.

• Hemólise: Predominantemente no fígado e, em casos de exposição a temperaturas muito baixas, pode ocorrer hemólise intravascular.
• Causas:
  • Forma Crônica (Doença da Crioaglutinina): Geralmente idiopática, comum em idosos, ou associada a linfoma não Hodgkin, LLC e Macroglobulinemia de Waldenström.
  • Forma Aguda: Frequentemente associada a infecções por Mycoplasma pneumoniae (em jovens), EBV, sarampo e caxumba.
• Clínica: Geralmente mais branda que a AHAI por IgG. A forma crônica pode apresentar surtos recorrentes de livedo reticular e acrocianose no frio, e ocasionalmente hemoglobinúria paroxística.
• Achados Laboratoriais:
  • Coombs Direto: Positivo especificamente para anti-C3 (detecta complemento nas hemácias), mas negativo para IgG.
  • Teste da Crioaglutinina: Positivo, demonstrando aglutinação significativa do soro do paciente a 0°C.
  • Imunoeletroforese: Pode ser usada para identificar a classe IgM da imunoglobulina envolvida.

Tratamento

• Evitar Exposição ao Frio: Medida fundamental para prevenir a ativação das crioaglutininas.
• Rituximabe: É a droga de escolha, com taxa de resposta em torno de 60%. Pode ser associado à plasmaférese em casos graves.
• Esplenectomia: Geralmente ineficaz, pois a hemólise ocorre predominantemente no fígado.
• Corticosteroides: Menos eficazes que na AHAI por IgG, sendo úteis apenas em casos associados a linfomas.
• Outras opções: Ciclofosfamida ou ciclosporina podem ser consideradas em casos muito graves e refratários.

Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN)

A Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN) é uma desordem genética adquirida, não hereditária, que se manifesta na vida adulta. É caracterizada por uma mutação somática na célula-tronco hematopoética (gene PIG-A), resultando na deficiência de proteínas de ancoragem glicosilfosfatidilinositol (GPI) na superfície das células sanguíneas, como CD55 e CD59.

Conceitos Essenciais

• Mutações Adquiridas: A HPN não é herdada, mas sim uma mutação somática que ocorre após o nascimento.
• Deficiência de CD55 e CD59: Essas proteínas atuam como "escudos" protetores contra a ativação descontrolada do sistema complemento. Sua ausência torna as hemácias, leucócitos e plaquetas vulneráveis ao ataque do complemento.
• Destruição Celular: O complemento ataca e destrói hemácias (principalmente), leucócitos e plaquetas, levando a uma anemia hemolítica intravascular, citopenias e tromboses.

Epidemiologia e Início

A HPN geralmente se manifesta entre os 30 e 40 anos de idade, sendo mais frequente no sexo masculino.

Tríade Clássica

A HPN é classicamente associada a uma tríade de manifestações:

1. Tromboses Abdominais: É uma complicação grave e característica, podendo ocorrer em qualquer leito vascular, mas classicamente nas veias abdominais, como a veia hepática (Síndrome de Budd-Chiari). A ativação plaquetária e a formação de vesículas protetoras pelas plaquetas deficientes em GPI contribuem para um estado protrombótico.
2. Pancitopenia: Devido à destruição de leucócitos e plaquetas pelo complemento, além da anemia.
3. Anemia Hemolítica Intravascular: Com hemoglobinúria (urina escura) e hemosiderinúria. A perda crônica de ferro através da urina pode levar ao desenvolvimento de anemia ferropriva concomitante.

Manifestações Clínicas Adicionais

• Piora Noturna: As crises de hemólise e a hemoglobinúria são classicamente mais intensas pela manhã, após o paciente acordar, devido à acidose respiratória leve que ocorre durante o sono, que estimula a atividade do complemento.
• Manifestações Sistêmicas: Febre, dor lombar, dor abdominal e astenia são comuns durante as crises hemolíticas.
• Associações:
  • Anemia Aplásica: Cerca de 30% dos pacientes com HPN podem desenvolver anemia aplásica.
  • Espasmo Esofagiano e Disfunção Erétil: A hemólise crônica consome óxido nítrico (NO), um potente vasodilatador e relaxante da musculatura lisa. A deficiência de NO pode levar a espasmos musculares (como no esôfago) e disfunção erétil.

Diagnóstico

O diagnóstico de HPN é estabelecido pela:

• Citometria de Fluxo: É o método padrão-ouro, detectando a deficiência de proteínas de ancoragem GPI (CD55 e CD59) na superfície de hemácias, leucócitos e/ou plaquetas.
• Teste de Ham: Embora histórico, está em desuso devido à sua baixa sensibilidade e especificidade em comparação com a citometria de fluxo.

Tratamento

O tratamento da HPN visa inibir a ativação do complemento e controlar as complicações:

• Eculizumabe / Ravulizumabe: São anticorpos monoclonais que inibem a ativação do complemento (especificamente C5), reduzindo significativamente a hemólise e o risco de trombose.
• Suporte: Reposição de ácido fólico e, se necessário, ferro (devido à hemosiderinúria).
• Transplante de Medula Óssea: Pode ser considerado em pacientes com HPN associada à anemia aplásica grave.
• Vacinação: Pacientes em uso de inibidores do complemento (Eculizumabe/Ravulizumabe) têm maior risco de infecções por Neisseria meningitidis (meningococo). A vacinação contra meningococo é obrigatória antes do início do tratamento, e profilaxia antibiótica pode ser recomendada nos primeiros 14 dias.