Leucemias

Definição e Classificação Geral

As leucemias são neoplasias hematológicas que se originam na medula óssea, caracterizadas pelo acúmulo descontrolado de células brancas anormais, os leucócitos. Essas células podem ser de linhagem mieloide ou linfoide, e sua classificação é fundamental para o diagnóstico e tratamento.

Tipos de Leucemia: Aguda vs. Crônica

A distinção entre leucemias agudas e crônicas baseia-se principalmente no grau de maturação das células proliferativas e na evolução clínica da doença:

• Leucemia Aguda: Caracteriza-se pelo acúmulo de células jovens e imaturas, conhecidas como blastos, na medula óssea. A progressão é geralmente rápida e agressiva.
• Leucemia Crônica: Envolve a proliferação de células mais maduras, embora disfuncionais. A evolução é tipicamente mais lenta e insidiosa.

Patogênese

A gênese das leucemias está intrinsecamente ligada a mutações genéticas que ocorrem nas células-tronco hematopoiéticas da medula óssea. Essas mutações podem ser de diversos tipos, como deleções, translocações cromossômicas ou ganhos de material genético, e resultam na ativação de oncogenes ou na inativação de genes supressores de tumor. A expressão desses oncogenes confere às células uma vantagem proliferativa e/ou um bloqueio na maturação, levando ao crescimento clonal descontrolado e ao desenvolvimento da leucemia.

Epidemiologia e Tipos Principais

Existem quatro tipos principais de leucemias, além de formas mais raras, que variam em frequência e faixa etária de acometimento.

Leucemias Agudas

Introdução

As leucemias agudas são caracterizadas por um bloqueio na maturação das células hematopoiéticas. Isso significa que as células precursoras (linfoides ou mieloides) não conseguem se desenvolver em células maduras funcionais, resultando no acúmulo de blastos na medula óssea. Esses blastos são células imaturas e não funcionais que ocupam o espaço da medula, comprometendo a produção normal de outras células sanguíneas. Consequentemente, ocorre uma pancitopenia, manifestada por anemia (deficiência de glóbulos vermelhos), plaquetopenia (deficiência de plaquetas) e leucopenia (deficiência de leucócitos maduros funcionais), independentemente de ser LMA ou LLA.

Gênese Molecular

A origem das leucemias agudas reside em mutações genéticas que levam a alterações citogenéticas no cariótipo das células. Essas alterações podem incluir deleções cromossômicas, translocações (como a t(9;22) no cromossomo Philadelphia, embora mais comum na LMC, outras translocações são vistas em LMA/LLA) ou ganhos cromossômicos. Tais modificações genéticas resultam na expressão de proto-oncogenes alterados, que promovem o bloqueio da maturação celular e a proliferação descontrolada, iniciando o processo leucêmico.

Fatores de Risco

Diversos fatores podem aumentar o risco de desenvolvimento de leucemias agudas:

• Exposição a Agentes Químicos e Físicos:
  • Radiação ionizante: Exposição a altas doses de radiação.
  • Quimioterapia: Certos agentes quimioterápicos utilizados no tratamento de outros cânceres podem ser leucemogênicos, como os agentes alquilantes e inibidores da topoisomerase II.
• Infecções Virais:
  • HTLV-1 (Vírus Linfotrópico de Células T Humanas tipo 1): Associado à Leucemia/Linfoma de Células T do Adulto.
• Síndromes Genéticas Congênitas:
  • Síndrome de Down (Trissomia do 21): Indivíduos com Síndrome de Down possuem um risco significativamente aumentado de desenvolver leucemia.

Fisiopatologia e Manifestações Clínicas

A leucemia aguda tem seu início na medula óssea vermelha, onde a mutação genética leva à proliferação de um clone leucêmico de blastos. Com o tempo, esses blastos se acumulam, infiltrando a medula e suprimindo a hematopoiese normal, o que resulta na pancitopenia e suas consequências (anemia, infecções devido à neutropenia, sangramentos por plaquetopenia). Posteriormente, os blastos caem na corrente sanguínea, um fenômeno conhecido como leucemização (que pode se manifestar como leucocitose às custas de blastos), e começam a infiltrar outros órgãos e tecidos pelo corpo, levando a diversas manifestações clínicas:

• Hepatoesplenomegalia e Adenomegalia: Devido à infiltração de blastos no fígado, baço e linfonodos.
• Manifestações Cutâneas: Manchas, nódulos ou lesões na pele resultantes da infiltração leucêmica.
• Envolvimento do Sistema Nervoso Central (SNC): Pode causar cefaleia, náuseas, vômitos, alterações visuais ou neurológicas.
• Infiltração Testicular: Especialmente em meninos com LLA.
• Dor Óssea e Articular: Pela expansão da medula óssea.

Leucemia Mieloide Aguda (LMA)

Introdução

A Leucemia Mieloide Aguda (LMA) é a segunda leucemia mais comum em geral e a mais incidente em adultos, sendo superada em prevalência total apenas pela Leucemia Linfoide Crônica (LLC).

Classificação FAB (French-American-British)

A classificação FAB divide a LMA em subtipos (M0 a M7) com base na morfologia e no grau de diferenciação dos mieloblastos. Essa divisão é fundamental para o prognóstico e a escolha da estratégia terapêutica.

• Subtipos de "Ponta" (M0, M1, M6, M7): Geralmente associados a um prognóstico desfavorável e são considerados mais raros.
• Subtipos de "Meio" (M2, M3, M4, M5): Apresentam um prognóstico mais favorável, com melhor resposta à quimioterapia.

Detalhes dos Subtipos FAB

• M0: LMA Indiferenciada
  • Caracterizada por um bloqueio de maturação muito precoce, próximo à célula-tronco hematopoética.
  • É um subtipo raro e de prognóstico ruim.
• M1: LMA com Diferenciação Mínima
  • O bloqueio de maturação ocorre em um estágio ligeiramente mais avançado que na M0.
  • Também apresenta um prognóstico desfavorável.
• M2: Leucemia Mieloblástica Aguda
  • O bloqueio de maturação se dá no nível do mieloblasto.
  • É o subtipo mais frequente de LMA.
  • Pode apresentar cloroma, também conhecido como sarcoma granulocítico ou tumor de blastos.
• M3: Leucemia Promielocítica Aguda
  • O bloqueio de maturação ocorre no nível do promielócito.
  • É notavelmente associada à Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD), pois os promielócitos liberam substâncias que consomem os fatores de coagulação, levando a sangramentos.
  • O tratamento com Ácido Transretinoico (ATRA) é crucial, pois induz a maturação dos promielócitos, controlando a CIVD e o sangramento, embora não seja curativo para a leucemia em si.
• M4: Leucemia Mielomonocítica Aguda
  • O bloqueio de maturação ocorre em uma célula precursora que tem potencial para se diferenciar tanto em mieloblasto quanto em monoblasto.
  • A principal característica clínica é a hiperplasia gengival.
• M4E0: Leucemia Mielomonocítica Aguda com Eosinófilos Displásicos
  • Uma variante da M4 que cursa com eosinofilia intensa, porém com eosinófilos morfologicamente anormais (displásicos).
• M5: Leucemia Monocítica Aguda
  • O bloqueio de maturação ocorre no monoblasto.
  • Também está relacionada à hiperplasia gengival.
  • Geralmente apresenta um bom prognóstico.
• M6: Eritroleucemia
  • Caracterizada por um bloqueio na maturação das hemácias.
  • É um subtipo raro e de pior prognóstico.
• M7: Leucemia Megacariocítica Aguda
  • O bloqueio de maturação afeta a formação das plaquetas.
  • É rara e de pior prognóstico.
  • É o subtipo mais comum em crianças com Síndrome de Down até os 3 anos de idade (após essa idade, a LLA se torna mais frequente).

Tabela Comparativa dos Subtipos FAB da LMA

Manifestações Clínicas

A apresentação clínica da LMA é frequentemente dominada pela pancitopenia, que resulta da falha da medula óssea em produzir células sanguíneas maduras e funcionais.

Tríade Clássica da Pancitopenia

• Astenia e Fadiga: Causadas pela anemia (redução do número de hemácias).
• Sangramentos e Equimoses: Consequência da plaquetopenia (redução do número de plaquetas).
• Febre e Infecções: Devido à neutropenia (redução de neutrófilos funcionais).

Outras Manifestações

• Hepatoesplenomegalia: Resultante da infiltração de blastos no fígado e baço.
• Infiltração Cutânea (Leucemia Cútis): Infiltração de blastos no tecido celular subcutâneo, manifestando-se como lesões na pele.
• Manifestações Específicas dos Subtipos:
  • Cloroma: Tumor de blastos, mais comum na LMA M2.
  • CIVD: Coagulação Intravascular Disseminada, característica da LMA M3.
  • Hiperplasia Gengival: Infiltração de blastos na gengiva, observada nas LMA M4 e M5.

Diagnóstico

O diagnóstico da LMA é abrangente, combinando achados morfológicos, imunofenotípicos, citogenéticos e citoquímicos.

1. Aspirado e Biópsia de Medula Óssea (MO)

• Critério Diagnóstico (OMS): Presença de > 20% de blastos no aspirado de medula óssea ou no sangue periférico.
• Aspirado de MO: Permite a análise morfológica detalhada e a identificação dos tipos celulares.
• Biópsia de MO: Avalia a celularidade geral, a presença de fibrose, infecções e outras doenças infiltrativas que podem mimetizar leucemia (ex: mielofibrose, sarcoidose, tuberculose), que também podem causar pancitopenia.
• Bastonetes de Auer: Estruturas citoplasmáticas em forma de bastão, consideradas patognomônicas de LMA.

2. Imunofenotipagem

É essencial para determinar a linhagem dos blastos (mieloide ou linfoide) através da identificação de marcadores de superfície celular (CDs).

• Marcadores Típicos de LMA: CD34, CD33, CD14, CD13. A presença de um ou mais desses marcadores é indicativa de linhagem mieloide.

3. Citogenética

A análise das alterações cromossômicas (deleções, inversões, translocações, hiperploidias) é crucial para o prognóstico e, em alguns casos, para o diagnóstico e a escolha terapêutica.

• Translocações e Inversões Importantes na LMA:
  • t(8;21): Frequentemente associada à LMA M2.
  • t(15;17): Característica da LMA M3 (Leucemia Promielocítica Aguda).
  • inv(16): Associada à LMA M4.

4. Citoquímica

Utiliza corantes específicos para auxiliar na diferenciação das linhagens celulares.

• Corantes Típicos de LMA: Mieloperoxidase ou Sudan Black B (positivos em células mieloides).

Tratamento

O tratamento da LMA compreende a terapia específica para erradicar as células leucêmicas e a terapia de suporte para manejar as complicações da doença e do tratamento.

Terapia Específica

• Quimioterapia: É a principal modalidade terapêutica, com chances de cura variando entre 30-50%. O transplante alogênico de medula óssea não é a primeira linha de tratamento para a maioria dos pacientes.
• Tratamento Específico para LMA M3: O Ácido Transretinoico (ATRA) é fundamental, induzindo a diferenciação dos promielócitos e controlando a CIVD.

Terapia de Suporte

Visa controlar as complicações da doença e do tratamento, como anemia, plaquetopenia, neutropenia febril e síndrome de lise tumoral.

1. Anemia

• Conduta: Transfusão de concentrado de hemácias.
• Metas de Hemoglobina (Hb):
  • Manter Hb > 6-7 g/dL.
  • Manter Hb > 8-9 g/dL em pacientes cardiopatas ou idosos.
  • Níveis mais baixos podem ser tolerados em casos de hemólise crônica.
• Efeito da Transfusão: 1 concentrado de hemácias (CH) geralmente eleva a Hb em aproximadamente 1 g/dL (e o Hematócrito em 3%).

2. Plaquetopenia

• Conduta: Transfusão de plaquetas.
• Indicações:
  • Plaquetas < 10.000/mm³ (indicação universal, mesmo sem sangramento).
  • Plaquetas < 20.000-30.000/mm³ se houver febre ou infecção.
  • Plaquetas < 50.000/mm³ na presença de sangramento ativo.
• Dosagem: Geralmente, 1 unidade de plaquetas para cada 10 kg de peso do paciente.
• Efeito da Transfusão: Cada unidade eleva a contagem de plaquetas em 10.000-30.000/mm³.
• Contraindicações: A transfusão de plaquetas é contraindicada em Púrpura Trombocitopênica Trombótica (PTT) e deve ser evitada em Púrpura Trombocitopênica Imune (PTI).

3. Neutropenia Febril

Definida como contagem de neutrófilos < 500/mm³ (ou < 1.000/mm³ com previsão de queda em < 48 horas) associada a temperatura oral > 38,3 ºC, ou > 38 ºC por mais de 1 hora, ou axilar > 37,8 ºC.

• Nadir da Quimioterapia: Ocorre geralmente entre 7 e 14 dias após o início da quimioterapia, quando a contagem de neutrófilos atinge seu ponto mais baixo.
• Conduta Inicial:
  • Realizar exames gerais e múltiplas hemoculturas.
  • Iniciar antibioticoterapia empírica de amplo espectro imediatamente, com cobertura obrigatória para Pseudomonas aeruginosa (ex: Cefepime, Piperacilina-Tazobactam, Meropenem).
  • Adicionar Vancomicina: Considerar se houver evidência de infecção por MRSA (ex: mucosite grave, cateter infectado, lesões cutâneas, instabilidade hemodinâmica).
  • Adicionar Antifúngico: Se não houver melhora clínica após 4-7 dias de antibioticoterapia empírica (ex: Anfotericina B, Caspofungina, Voriconazol).

Tabela de Pontuação MASCC para Avaliação de Risco em Neutropenia Febril

4. Síndrome de Lise Tumoral

Esta síndrome ocorre devido à rápida destruição de um grande número de células tumorais, liberando seu conteúdo intracelular na corrente sanguínea. É uma complicação grave que pode levar a disfunção orgânica.

• Alterações Bioquímicas Características:
  • Aumento: Ácido úrico (hiperuricemia), Potássio (hipercalemia), Fosfato (hiperfosfatemia).
  • Diminuição: Cálcio (hipocalcemia, devido à ligação com o fosfato).
  • Pode evoluir para disfunção renal aguda.
• Prevenção e Tratamento:
  • Hidratação Intravenosa Vigorosa: Fundamental para "lavar" os cristais nos túbulos renais e promover a diurese, prevenindo a nefropatia por ácido úrico.
  • Hipouricemiantes: Alopurinol (inibidor da xantina oxidase) ou Rasburicase (uricase recombinante, que converte ácido úrico em alantoína, uma substância mais solúvel).

Leucemia Linfoide Aguda (LLA)

Introdução

A Leucemia Linfoide Aguda (LLA) é a leucemia mais comum na infância, sendo responsável por aproximadamente 90% dos casos pediátricos. Sua patogenia envolve uma mutação gênica que resulta no bloqueio da maturação de células linfoides, levando à proliferação descontrolada de blastos linfoides.

Manifestações Clínicas

A LLA compartilha algumas manifestações com a LMA, mas possui características clínicas e laboratoriais específicas que a diferenciam.

Tríade da Pancitopenia

• Astenia: Devido à anemia.
• Febre/Infecção: Pela leucopenia (neutropenia funcional).
• Equimoses/Sangramentos: Pela plaquetopenia.

Síndrome de Leucostase

Assim como na LMA, pode ocorrer devido à hiperleucocitose, manifestando-se com sintomas neurológicos, pulmonares e genitourinários.

Infiltração de Órgãos e Tecidos

• Hepatoesplenomegalia: Comum devido à infiltração de blastos.
• Infiltração da Pele: Pode ocorrer.

Clínica e Laboratório Específicos da LLA

Os blastos linfoides apresentam um tropismo particular por certos locais, o que gera manifestações clínicas distintas:

• Adenomegalia: Aumento dos linfonodos.
• Dor Óssea: Resultante da infiltração medular e periosteal.
• Invasão do Sistema Nervoso Central (SNC): Os blastos linfoides têm alta afinidade pelo SNC, o que exige profilaxia específica.
• Invasão Testicular: Comum em meninos, sendo um sítio importante de recaída da doença.
• Neutropenia com Linfocitose: Embora haja neutropenia funcional, a contagem total de leucócitos pode estar elevada devido à presença de blastos linfoides, que são erroneamente contados como linfócitos maduros no hemograma.

Diagnóstico

O diagnóstico da LLA segue princípios semelhantes aos da LMA, com particularidades na imunofenotipagem e citogenética.

1. Aspirado e Biópsia de Medula Óssea

• Critério Diagnóstico: Presença de > 20% de blastos na medula óssea.

2. Imunofenotipagem

Fundamental para definir a linhagem linfoide (B ou T) dos blastos, utilizando marcadores de superfície celular.

• Linhagem B: Marcadores como CD10 (Antígeno CALLA), CD19, CD20.
• Linhagem T: Marcadores como CD3, CD5, CD7.

3. Citogenética

Identifica alterações cromossômicas que possuem implicações prognósticas importantes.

• Bom Prognóstico:
  • t(12;21)
  • Hiperploidia (número aumentado de cromossomos)
• Mau Prognóstico:
  • t(9;22) (Cromossomo Philadelphia)
  • t(4;11)

4. Citoquímica

• PAS (Periodic Acid-Schiff) Positivo: Reação citoquímica característica de blastos linfoides.

Tratamento

O tratamento da LLA é intensivo e geralmente resulta em altas taxas de cura, especialmente em crianças.

• Quimioterapia Sistêmica: É a base do tratamento, administrada em fases de indução, consolidação e manutenção.
• Quimioterapia Intratecal: Essencial para a profilaxia do SNC, devido ao alto risco de infiltração dos blastos linfoides no sistema nervoso central, prevenindo a meningite leucêmica.
• Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas: Indicado em casos selecionados, especialmente para pacientes de alto risco ou com recaída da doença.

Subtipos da LLA (Classificação FAB)

• L1: Variante infantil, geralmente associada a um bom prognóstico e alta chance de cura.
• L2: Variante do adulto, frequentemente com prognóstico desfavorável.
• L3: Tipo Burkitt-like, com características morfológicas semelhantes às células do Linfoma de Burkitt.
• Subtipo T: Um subtipo mais raro, com características clínicas e prognósticas distintas.

Leucemias Crônicas

Introdução

As leucemias crônicas representam um grupo de neoplasias hematológicas caracterizadas por um curso clínico geralmente mais arrastado, indolente e, frequentemente, assintomático em suas fases iniciais. Diferentemente das leucemias agudas, a marca distintiva das leucemias crônicas é a ausência de bloqueio na maturação celular. Isso significa que, embora haja uma proliferação descontrolada de células neoplásicas, estas são predominantemente células maduras ou em estágios avançados de diferenciação.

Exemplos notáveis incluem a Leucemia Mieloide Crônica (LMC), a Leucemia Linfoide Crônica (LLC) e a Tricoleucemia. Nesses quadros, os clones leucêmicos são compostos por células adultas, sejam linfócitos maduros neoplásicos, granulócitos maduros neoplásicos, entre outros tipos celulares.

Consequências Clínicas e Hematológicas

A proliferação e acúmulo de células maduras neoplásicas nas leucemias crônicas levam a diversas manifestações, principalmente:

• Leucemização: Caracterizada por uma leucocitose acentuada e "real", ou seja, um aumento significativo no número de leucócitos circulantes. Em casos extremos, pode evoluir para a síndrome de leucostase, uma emergência médica decorrente da obstrução microvascular por grande quantidade de células.
• Infiltração de Órgãos e Tecidos: As células maduras, ao contrário dos blastos imaturos que tendem a permanecer na medula óssea, têm maior capacidade de migrar para a corrente sanguínea e infiltrar outros órgãos. Isso resulta em:
  • Hepatomegalia: Aumento do fígado.
  • Esplenomegalia: Aumento do baço, frequentemente proeminente.
  • Linfadenopatia: Aumento dos linfonodos.

Conceitos Hematológicos Essenciais

Para uma compreensão aprofundada das leucemias, especialmente a LMC, é crucial revisar a classificação e a morfologia dos leucócitos:

• Granulócitos: Este grupo inclui os neutrófilos (segmentados, bastões, metamielócitos e mielócitos), eosinófilos e basófilos. São caracterizados pela presença de grânulos no citoplasma.
• Neutrófilo Maduro: É o leucócito mais abundante no sangue periférico, também conhecido como segmentado ou polimorfonuclear.
• Linfócitos e Monócitos: Importante ressaltar que linfócitos e monócitos NÃO são granulócitos. Eles pertencem à linhagem linfoide e monoide, respectivamente, e não possuem grânulos citoplasmáticos proeminentes como os granulócitos.

Em condições como a Leucemia Mieloide Crônica (LMC), observa-se um acúmulo patológico de todas as células da linhagem granulocítica, incluindo neutrófilos em diferentes estágios de maturação, eosinófilos e basófilos. Não há, contudo, acúmulo primário de linfócitos ou monócitos, pois estes não são granulócitos.

Leucocitose com Desvio à Esquerda e à Direita

O termo "desvio à esquerda" refere-se especificamente à presença de formas jovens de neutrófilos no sangue periférico, como bastões, metamielócitos e mielócitos, em resposta a um estímulo, geralmente infeccioso. Este fenômeno ocorre quando a demanda por neutrófilos maduros (segmentados) é tão alta que a medula óssea libera formas imaturas para a circulação.

• Desvio à Esquerda: Indica um aumento no percentual de neutrófilos jovens (bastões, metamielócitos, mielócitos) no hemograma, tipicamente observado em infecções bacterianas agudas e outras condições inflamatórias.
• Desvio à Direita: Caracteriza-se por uma população de neutrófilos predominantemente maduros (segmentados), com poucos ou nenhum bastão e ausência de formas ainda mais imaturas. Pode ser observado na fase de recuperação de infecções ou em condições como anemia megaloblástica (neutrófilos hipersegmentados).

Aumento de Granulócitos e Implicações Diagnósticas

Em leucemias crônicas mieloides, como a LMC, o acúmulo de granulócitos é uma característica marcante, levando a um quadro de neutrofilia, frequentemente acompanhada de eosinofilia e basofilia.

• Neutrofilia e Desvio à Esquerda: Na LMC, a proliferação de neutrófilos em diferentes estágios de maturação resulta em leucocitose com desvio à esquerda, onde formas imaturas de neutrófilos são observadas no sangue periférico.
• Eosinofilia: O aumento de eosinófilos pode ser um achado importante. Embora a eosinofilia seja comumente associada a parasitoses, alergias e pneumonias eosinofílicas, sua presença significativa deve levantar a suspeita de LMC.
• Basofilia Exuberante: A LMC é a condição que mais frequentemente cursa com uma basofilia exuberante, ou seja, um aumento muito expressivo no número de basófilos. Este é um achado altamente sugestivo de LMC e deve ser valorizado na interpretação do hemograma.

Na interpretação de hemogramas em provas, onde os percentuais de leucócitos podem ser apresentados de forma abreviada (ex: "0/2/50/10/30/8"), é fundamental conhecer a ordem padrão de apresentação das células para identificar rapidamente alterações:

• O primeiro valor geralmente corresponde aos basófilos.
• O segundo, aos eosinófilos.
• Os valores seguintes representam as formas de neutrófilos (segmentados, bastões, metamielócitos, mielócitos, em ordem decrescente de maturação).
• Os últimos valores correspondem a linfócitos e monócitos.

Um aumento nos percentuais de basófilos, eosinófilos e formas jovens de neutrófilos, em conjunto com uma leucocitose total, reforça a suspeita de uma neoplasia mieloide crônica.

Reação Leucemoide e Diagnóstico Diferencial

A reação leucemoide é definida pela presença de leucocitose acentuada, com contagem de leucócitos superior a 25.000/mm³, acompanhada de desvio à esquerda com formas imaturas de granulócitos no sangue periférico. Esta condição pode mimetizar uma leucemia, mas é uma resposta reacional a diversas causas não neoplásicas.

Para diferenciar uma reação leucemoide de uma leucemia verdadeira, como a LMC, um exame laboratorial crucial é a Fosfatase Alcalina Leucocitária (FAL), também conhecida como pontuação de FAL.

• FAL Alta: Geralmente indica uma reação leucemoide, presente em condições como sepse, infecções graves, hepatite alcoólica, pancreatite aguda necrosante, e uso de corticosteroides. Nesses casos, os leucócitos, embora aumentados, são funcionalmente ativos e produzem FAL em níveis elevados.
• FAL Baixa: É um achado característico da Leucemia Mieloide Crônica (LMC). Embora haja um grande número de leucócitos, estas células neoplásicas são disfuncionais e apresentam uma atividade reduzida da enzima FAL.

Diferenciação entre Reação Leucemoide e Leucemia Mieloide Crônica (LMC)

A tabela a seguir resume os principais pontos para distinguir uma reação leucemoide de uma leucemia mieloide crônica, informações essenciais para o diagnóstico diferencial:

Com estes conceitos fundamentais estabelecidos, podemos agora aprofundar o estudo das leucemias crônicas específicas.

Leucemia Mieloide Crônica (LMC)

A Leucemia Mieloide Crônica (LMC) é uma neoplasia mieloproliferativa clonal que se origina de uma célula-tronco hematopoética pluripotente. Caracteriza-se pela proliferação descontrolada de células da linhagem mieloide, principalmente granulócitos, em diferentes estágios de maturação, e é mais comum em adultos.

Patogênese

A LMC é classicamente associada a uma alteração genética específica: a translocação cromossômica recíproca entre os cromossomos 9 e 22, conhecida como cromossomo Filadélfia (Ph). Esta translocação, denotada como t(9;22), resulta na fusão do proto-oncogene ABL1 (do cromossomo 9) com o gene BCR (do cromossomo 22), formando o gene híbrido BCR-ABL1.

O gene BCR-ABL1 codifica uma proteína de fusão, a tirosina-quinase p210, que possui atividade enzimática constitutiva e desregulada. Esta proteína anômala confere vantagens de crescimento e sobrevivência às células hematopoéticas, levando à proliferação excessiva e à supressão da apoptose, resultando na expansão de um clone neoplásico. A síndrome mieloproliferativa resultante afeta predominantemente a linhagem granulocítica, mas também pode envolver plaquetas em cerca de 50% dos pacientes.

Clínica e Laboratório

A LMC frequentemente se manifesta de forma insidiosa, sendo muitos pacientes assintomáticos no momento do diagnóstico, que é frequentemente incidental após um hemograma de rotina. Quando presentes, os sintomas são geralmente inespecíficos e relacionados à massa tumoral ou à hiperviscosidade.

• Idade Típica: Geralmente afeta indivíduos na faixa dos 50-60 anos.
• Esplenomegalia: É um achado clínico proeminente, presente em grande parte dos pacientes, podendo ser de grande monta e causar desconforto abdominal ou saciedade precoce devido à infiltração de granulócitos no baço.
• Hemograma:
  • Leucocitose Marcada: Contagem de leucócitos frequentemente superior a 50.000/µL, podendo atingir valores muito elevados.
  • Desvio à Esquerda: Presença de formas imaturas de granulócitos (mielócitos, metamielócitos) no sangue periférico, mas com predomínio de células maduras ou quase maduras.
  • Basofilia e Eosinofilia: Aumento dos basófilos e eosinófilos é um achado característico e importante na LMC.
  • Anemia: Comum, geralmente normocítica e normocrômica.
  • Trombocitose: Presente em cerca de 50% dos casos, embora a trombocitopenia possa ocorrer em fases avançadas.
• Ausência de Infecção: Apesar da leucocitose, as células mieloides na fase crônica da LMC são funcionalmente competentes, protegendo o paciente contra infecções, ao contrário das leucemias agudas.
• Síndrome de Leucostase: Embora menos comum que nas leucemias agudas, pode ocorrer em casos de leucocitose extrema, manifestando-se com sintomas neurológicos, pulmonares ou priapismo.

Evolução

A LMC possui uma evolução trifásica característica se não tratada: fase crônica, fase acelerada e fase blástica. A crise blástica é a complicação mais grave e a principal causa de óbito em pacientes não tratados ou refratários.

Na fase crônica, a doença é relativamente indolente. No entanto, com o tempo, a instabilidade genômica das células leucêmicas aumenta a probabilidade de novas mutações. Essas mutações adicionais podem levar à progressão da doença para uma fase acelerada e, subsequentemente, para a crise blástica, que se assemelha a uma leucemia aguda (mieloide ou linfoide, dependendo da linhagem da nova mutação). A importância do tratamento precoce com inibidores de tirosina quinase reside justamente em prevenir essa transformação.

Diagnóstico

O diagnóstico da LMC é primariamente baseado na identificação do cromossomo Filadélfia e/ou do gene de fusão BCR-ABL1.

• Sangue Periférico:
  • Cariótipo: Detecção do cromossomo Filadélfia (Ph) por citogenética convencional.
  • FISH (Fluorescence In Situ Hybridization): Identificação do gene de fusão BCR-ABL1.
  • RT-PCR (Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction): Detecção e quantificação do transcrito BCR-ABL1, essencial para o diagnóstico e monitoramento da resposta ao tratamento.
• Aspirado e Biópsia de Medula Óssea: Embora não sejam estritamente necessários para o diagnóstico inicial se o Ph ou BCR-ABL1 forem detectados no sangue periférico, podem ser realizados para avaliar a celularidade e a presença de mielofibrose. O achado típico é hiperplasia mieloide.

Tratamento

O tratamento da LMC foi revolucionado pela introdução dos Inibidores de Tirosina Quinase (ITQs), que visam especificamente a proteína BCR-ABL1.

• Primeira Linha:
  • Mesilato de Imatinibe (Gleevec): É o ITQ de primeira geração e a terapia padrão ouro. A dose usual é de 400 mg/dia via oral. Proporciona remissão hematológica completa em mais de 90% dos casos e remissão citogenética e molecular em alta proporção, alterando drasticamente a história natural da doença.
  • ITQs de Segunda Geração: Dasatinibe, Nilotinibe, Bosutinibe. Podem ser utilizados como primeira linha em pacientes com maior risco ou como segunda linha em casos de falha ou intolerância ao Imatinibe.
• Transplante de Medula Óssea (TMO): Considerado para pacientes com LMC refratária aos ITQs ou em fase acelerada/crise blástica, especialmente se houver um doador compatível.

Leucemia Linfoide Crônica (LLC)

A Leucemia Linfoide Crônica (LLC) é a leucemia mais comum em adultos no Ocidente, caracterizada pelo acúmulo progressivo de linfócitos B monoclonais maduros, mas funcionalmente incompetentes, no sangue periférico, medula óssea, linfonodos e outros órgãos linfoides. É frequentemente associada à apresentação em pacientes idosos com linfocitose.

Patogênese

A LLC é uma neoplasia de linfócitos B maduros, que se originam de um clone linfocítico B neoplásico. Diferentemente dos linfócitos B normais, essas células na LLC não conseguem se diferenciar adequadamente em plasmócitos e, portanto, não produzem imunoglobulinas funcionais. Isso leva à hipogamaglobulinemia, uma das principais causas de infecções recorrentes e óbito nesses pacientes.

O linfócito B neoplásico da LLC apresenta um perfil imunofenotípico característico na sua superfície:

• Expressão de CD5: Um marcador tipicamente encontrado em linfócitos T, mas que é aberrante e característico nos linfócitos B da LLC.
• Coexpressão de CD19, CD20 (fraco) e CD23: Marcadores de linhagem B.
• Expressão de cadeias leves de imunoglobulina monoclonais (kappa ou lambda).

Clínica e Laboratório

A LLC é frequentemente diagnosticada em pacientes idosos (média de 70 anos), muitas vezes de forma incidental devido a uma linfocitose persistente em um hemograma de rotina. A maioria dos pacientes é assintomática no início da doença, mas pode evoluir com sintomas e sinais à medida que a doença progride.

• Sintomas Constitucionais (B): Febre, sudorese noturna, perda de peso inexplicada podem ocorrer em estágios mais avançados, indicando atividade da doença.
• Linfadenopatia: Aumento indolor e generalizado dos linfonodos, que são móveis e elásticos, é um achado comum.
• Hepatoesplenomegalia: Aumento do fígado e do baço devido à infiltração linfocítica, especialmente em estágios mais avançados.
• Hemograma:
  • Linfocitose Absoluta: Contagem de linfócitos no sangue periférico persistentemente superior a 5.000/µL, podendo atingir valores muito elevados.
  • Anemia e Trombocitopenia: Geralmente ocorrem em estágios mais avançados da doença, devido à infiltração da medula óssea ou a fenômenos autoimunes, como Anemia Hemolítica Autoimune (AHAI) ou Púrpura Trombocitopênica Imune (PTI).
• Hipogamaglobulinemia: Predispõe a infecções bacterianas e virais recorrentes, sendo uma causa importante de morbidade e mortalidade na LLC.

Diagnóstico

O diagnóstico da LLC é estabelecido pela presença de linfocitose persistente e a caracterização imunofenotípica dos linfócitos B monoclonais.

• Linfocitose Absoluta: Contagem de linfócitos B monoclonais ≥ 5.000/µL no sangue periférico por pelo menos 3 meses.
• Imunofenotipagem por Citometria de Fluxo: Essencial para confirmar a clonalidade e o perfil de expressão de marcadores de superfície (CD5+, CD19+, CD20 fraco+, CD23+).
• Aspirado e Biópsia de Medula Óssea: Não são obrigatórios para o diagnóstico, mas podem ser úteis para avaliar a extensão da infiltração e a presença de outras alterações. A infiltração linfocítica na medula óssea é comum, geralmente >30% de linfócitos.

Evolução e Estadiamento

A LLC tem um curso clínico variável, com sobrevida média que pode variar de meses a décadas, dependendo do estágio da doença e de fatores prognósticos. O estadiamento é crucial para guiar a decisão terapêutica, pois a doença em estágios iniciais geralmente não requer tratamento imediato.

Estadiamento de Rai

Classifica a doença com base em achados clínicos e laboratoriais, correlacionando-se com o prognóstico.

• Estágio 0 (Baixo Risco): Apenas linfocitose no sangue e medula óssea. Sobrevida média > 10 anos.
• Estágio I (Risco Intermediário): Linfocitose + linfadenopatia. Sobrevida média 7-10 anos.
• Estágio II (Risco Intermediário): Linfocitose + esplenomegalia e/ou hepatomegalia (com ou sem linfadenopatia). Sobrevida média 5-7 anos.
• Estágio III (Alto Risco): Linfocitose + anemia (hemoglobina < 11 g/dL), com ou sem linfadenopatia/organomegalia. Sobrevida média 1-3 anos.
• Estágio IV (Alto Risco): Linfocitose + trombocitopenia (plaquetas < 100.000/µL), com ou sem outras características. Sobrevida média 1-3 anos.

Estadiamento de Binet

Outro sistema de estadiamento amplamente utilizado, focado no número de áreas linfoides acometidas e na presença de citopenias.

• Estágio A: Linfocitose com menos de 3 áreas linfoides acometidas (linfonodos cervicais, axilares, inguinais, baço, fígado).
• Estágio B: Linfocitose com 3 ou mais áreas linfoides acometidas.
• Estágio C: Linfocitose com anemia (hemoglobina < 10 g/dL) e/ou trombocitopenia (plaquetas < 100.000/µL), independentemente do número de áreas acometidas.

Tratamento

O tratamento da LLC é geralmente reservado para pacientes sintomáticos ou com doença avançada (estágios III/IV de Rai ou C de Binet), ou com fatores de alto risco. Pacientes assintomáticos com doença de baixo risco são monitorados com a estratégia de "observar e esperar".

• Terapia de Suporte: Manejo de infecções e complicações autoimunes.
• Quimioterapia Paliativa: Para pacientes com doença avançada ou sintomática. Regimes comuns incluem fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe (FCR).
• Terapias Alvo:
  • Inibidores da Tirosina Quinase de Bruton (BTK): Como o Ibrutinibe, que bloqueia a sinalização de células B, sendo eficaz em pacientes com mutações específicas ou doença refratária.
  • Inibidores de BCL-2: Como o Venetoclax, que induz a apoptose das células leucêmicas.
  Essas novas terapias têm demonstrado alta eficácia, especialmente em pacientes com mutações específicas ou doença refratária.
• Corticosteroides: Utilizados para tratar complicações autoimunes como AHAI e PTI.

Leucemia de Células Pilosas (Tricoleucemia)

A Leucemia de Células Pilosas (LCP), também conhecida como Tricoleucemia, é uma forma rara de leucemia crônica de linfócitos B, representando cerca de 1% de todas as leucemias. É mais comum em homens (proporção de 5:1) e geralmente afeta adultos de meia-idade, por volta dos 50 anos.

Características Clínicas e Laboratoriais

A LCP é caracterizada pela presença de linfócitos B neoplásicos com projeções citoplasmáticas finas, semelhantes a "cabelos" ou "pilosidades", que podem ser observadas no sangue periférico e na medula óssea. Essas células secretam fatores que induzem a fibrose da medula óssea, o que dificulta a aspiração medular.

• Esplenomegalia de Grande Monta: É um achado quase universal, devido à infiltração maciça pelo clone leucêmico, podendo causar dor ou desconforto abdominal.
• Pancitopenia: Anemia, leucopenia (com neutropenia) e trombocitopenia são comuns, resultantes da mielofibrose e da substituição da medula óssea pelas células leucêmicas.
• Monocitopenia: A redução acentuada dos monócitos é um marco diagnóstico da LCP e um fator de risco significativo para infecções.
• Mielofibrose: A medula óssea é frequentemente "seca" ao aspirado, exigindo biópsia para o diagnóstico histopatológico e avaliação da extensão da fibrose reticulínica.

Diagnóstico

O diagnóstico é suspeitado pela clínica e hemograma, e confirmado por métodos específicos:

• Morfologia Celular: Identificação das células pilosas no sangue periférico ou aspirado de medula óssea, que possuem citoplasma abundante e projeções vilosas.
• Biópsia de Medula Óssea: Essencial devido à mielofibrose, mostrando infiltração por células pilosas e fibrose reticulínica.
• Imunofenotipagem: Células pilosas são CD19+, CD20+, CD22+, CD103+, CD123+, CD25+ e geralmente CD5- e CD23-.
• Mutação BRAF V600E: Presente em quase todos os casos de LCP clássica, sendo um marcador molecular útil para diagnóstico e, em alguns casos, para guiar o tratamento.

Tratamento

A LCP é uma leucemia altamente tratável, com altas taxas de remissão completa e melhora significativa da qualidade de vida dos pacientes.

• Quimioterapia:
  • Cladribina (2-CdA): É o tratamento de escolha, administrada por via intravenosa. Induz remissão completa em 80-95% dos pacientes, com respostas duradouras.
  • Pentostatina: Outro análogo de purina eficaz, utilizado como alternativa à cladribina.
• Rituximabe: Anticorpo monoclonal anti-CD20, pode ser usado em combinação com análogos de purina ou em casos de recaída/refratariedade.
• Vemurafenibe: Inibidor de BRAF, eficaz em pacientes com mutação BRAF V600E, especialmente em casos refratários ou recaídos, oferecendo uma opção de terapia alvo.