Linfomas

Visão Geral

Qual a Origem?

Os linfomas são neoplasias malignas que se originam da proliferação descontrolada de linfócitos da linhagem linfoide, predominantemente em órgãos linfoides. As linhagens mais comuns são as de células B (mais frequentes), seguidas pelas de células T (geralmente mais agressivas) e, mais raramente, as de células NK.

Componentes do Tecido Linfoide

O sistema linfoide é complexo e essencial para a imunidade, sendo dividido em:

• Órgãos Linfoides Primários: Medula óssea (produção de linfócitos B) e Timo (maturação de linfócitos T). São responsáveis pela geração de linfócitos "virgens".
• Órgãos Linfoides Secundários: Linfonodos, baço e anel de Waldeyer (tonsilas). Nesses locais, ocorre a apresentação de antígenos e o início das respostas imunes adaptativas.
• Tecidos Linfoides Terciários (MALT, BALT, VALT): São tecidos linfoides associados a mucosas que podem se desenvolver em resposta a estímulos antigênicos, como infecções. Exemplos incluem MALT (tecido linfoide associado à mucosa, como no estômago para combater H. pylori), BALT (brônquico) e VALT (vaginal/vulvar). A displasia nesses tecidos pode, eventualmente, evoluir para neoplasias, como o linfoma MALT.

Maturação dos Linfócitos e o Linfonodo

Após a origem na medula óssea, os pré-linfócitos seguem caminhos distintos:

• Linfócitos T: Migram para o Timo para completar sua maturação.
• Linfócitos B: Amadurecem diretamente na medula óssea (Bone Marrow) e são liberados já maduros na corrente sanguínea.

Ambos os tipos de linfócitos, uma vez maduros, se alojam nos tecidos linfoides, onde circulam pela linfa. A linfa é o excesso de líquido intersticial que drena para o sistema linfático, funcionando como um sistema de "esgoto" do corpo, filtrando substâncias indesejadas. Ao longo dos vasos linfáticos, encontramos os linfonodos, que atuam como "postos de alfândega" para filtrar a linfa.

Células Presentes no Linfonodo e Resposta Imune

Nos linfonodos, as principais células encontradas são os linfócitos B, linfócitos T e plasmócitos. O plasmócito é um linfócito B diferenciado, especializado na produção de imunoglobulinas (anticorpos).

O processo de resposta imune dentro do linfonodo ocorre da seguinte forma:

• A linfa, contendo potenciais microrganismos ou proteínas ("sujeira"), chega ao linfonodo.
• Linfócitos B "virgens", localizados na zona do manto, são ativados ao entrar em contato com antígenos.
• Esses linfócitos B migram para o centro germinativo, onde proliferam e se transformam em centroblastos (linfócitos B maiores e altamente proliferativos).
• Posteriormente, os centroblastos se diferenciam em centrócitos (linfócitos B menores, prontos para combater o agente estranho).
• Os centrócitos podem seguir dois caminhos:
  • Tornar-se linfócitos B de memória, que permanecem na zona marginal para garantir uma resposta imune mais rápida em futuras exposições.
  • Diferenciar-se em plasmócitos, que saem do linfonodo para a circulação e produzem imunoglobulinas.
• O linfócito T atua como "porteiro" e célula apresentadora de antígeno, mediando e coordenando toda essa resposta.

O aumento do tamanho do linfonodo (linfonodomegalia) durante uma infecção é uma resposta normal, decorrente da proliferação de centroblastos no centro germinativo.

Por que Linfomas de Células B são Mais Comuns?

Os linfomas de células B são significativamente mais frequentes do que os de células T. Isso se deve ao fato de que os linfócitos B passam por múltiplas etapas de transformação e diferenciação (linfócito virgem, centroblasto, centrócito, plasmócito, célula de memória). Cada uma dessas etapas representa um maior risco de ocorrência de erros genéticos e, consequentemente, de transformação neoplásica. Em contraste, os linfócitos T sofrem um número menor de transformações.

Quadro Clínico

O quadro clínico dos linfomas pode variar, mas algumas manifestações são comuns e importantes para o diagnóstico diferencial, especialmente em provas de residência.

Manifestação Mais Precoce e Comum

• Linfonodomegalia: É a apresentação mais frequente e precoce. Caracteriza-se por linfonodos aumentados, geralmente indolores, com crescimento progressivo, endurecidos e aderidos a planos profundos. As localizações mais comuns são as regiões cervical e supraclavicular.

Sintomas B

A presença de sintomas B é um fator prognóstico negativo, indicando um pior prognóstico. Embora possam ocorrer em ambos os tipos de linfoma, são frequentemente enfatizados em linfomas não Hodgkin. Os critérios para sintomas B são:

• Febre: Temperatura corporal persistente acima de 38°C.
• Sudorese Noturna: Intensa, a ponto de encharcar as roupas de cama.
• Perda Ponderal: Perda de peso não intencional superior a 10% do peso corporal total em um período de 6 meses.

Outras Manifestações

Além dos sintomas clássicos, outras manifestações podem estar presentes:

• Fadiga: Cansaço persistente e debilitante.
• Prurido: Coceira generalizada, muitas vezes intensa, devido à liberação de citocinas e outras substâncias relacionadas ao linfoma.
• Eosinofilia: Aumento do número de eosinófilos no hemograma.
• Quilotórax: Acúmulo de linfa no espaço pleural. O linfoma é a causa tumoral mais comum de quilotórax.

Diagnóstico

O diagnóstico definitivo de linfoma é estabelecido por meio da análise histopatológica do tecido afetado.

Exame Padrão-Ouro

• Biópsia Excisional: A remoção cirúrgica completa do linfonodo suspeito é o método diagnóstico de escolha. Permite uma análise detalhada da arquitetura tecidual e a realização de imuno-histoquímica, essenciais para a classificação do linfoma.

Critérios para Biópsia de Linfonodo Suspeito

A indicação para biópsia de um linfonodo deve considerar as seguintes características:

• Tamanho: Linfonodo com diâmetro maior que 2 cm em um eixo, ou maior que 1,5 cm x 1,5 cm em dois eixos.
• Localização: Linfonodos supraclaviculares ou escalênicos são altamente sugestivos de malignidade e devem ser investigados.
• Crescimento: Aumento progressivo do tamanho do linfonodo, geralmente indolor.
• Consistência e Mobilidade: Linfonodo endurecido e aderido a planos profundos, diferentemente de linfonodos inflamatórios, que tendem a ser mais elásticos e móveis.

Estadiamento

O estadiamento é crucial para determinar a extensão da doença e guiar o tratamento. O sistema mais utilizado é o Ann Arbor modificado pela classificação de Cotswolds.

Sistema de Estadiamento e Exames

• Sistema: Ann Arbor Modificado (Cotswolds), aplicável tanto para Linfoma de Hodgkin quanto para Linfoma Não Hodgkin.
• Exame de Escolha: 🧪 PET-CT (Tomografia por Emissão de Pósitrons combinada com Tomografia Computadorizada) é o exame mais sensível para o estadiamento.
• Alternativas: TC de tórax, abdome e pelve podem ser utilizadas quando o PET-CT não está disponível.
• Anamnese: Fundamental para identificar a presença de sintomas B, que influenciam o estadiamento e o prognóstico.

Estágios da Doença (Ann Arbor Modificado)

• Estágio I: Acometimento de uma única cadeia ganglionar ou de um único sítio extralinfático (Ie).
  • Exemplo: Vários linfonodos axilares afetados, mas todos pertencem à mesma cadeia axilar.
• Estágio II: Acometimento de duas ou mais cadeias ganglionares no mesmo lado do diafragma, ou acometimento extralinfático localizado com uma ou mais cadeias linfáticas regionais no mesmo lado do diafragma (IIe).
• Estágio III: Acometimento de cadeias ganglionares em ambos os lados do diafragma, ou acometimento extralinfático localizado com cadeias linfáticas regionais em ambos os lados do diafragma (IIIe).
• Estágio IV: Acometimento difuso ou disseminado de um ou mais sítios extralinfáticos, com ou sem envolvimento de linfonodos. Envolve órgãos "não-linfonodo" como medula óssea, fígado, pulmão, ou múltiplos sítios extranodais.

Tratamento

O tratamento dos linfomas é individualizado e depende do tipo histológico, estágio da doença e fatores prognósticos.

Abordagens Terapêuticas

Recidiva da Doença

• Terapia: Em casos de recidiva, o tratamento geralmente envolve quimioterapia de resgate seguida por Transplante de Medula Óssea (TMO), frequentemente autólogo. O objetivo é erradicar as células neoplásicas remanescentes e restaurar a função hematopoiética com células-tronco saudáveis.

Fatores de Pior Prognóstico

A identificação desses fatores é importante para a estratificação de risco e planejamento terapêutico:

• Idade superior a 60 anos.
• Aumento dos níveis de Lactato Desidrogenase (LDH).
• Presença de Sintomas B.
• Acometimento extranodal.

Linfoma de Hodgkin

Introdução e Epidemiologia

O Linfoma de Hodgkin (LH) é uma neoplasia linfoide que, apesar de ser menos comum que o Linfoma Não Hodgkin, possui grande relevância em provas de residência médica devido às suas particularidades clínicas e bom prognóstico. Caracteriza-se por uma distribuição bimodal em relação à idade e sexo, e, quando diagnosticado, frequentemente se encontra em estágios iniciais, o que contribui para suas elevadas taxas de cura.

A distribuição epidemiológica do LH apresenta dois picos de incidência:

• Jovens Adultos: Geralmente entre 20 e 30 anos, com maior prevalência em mulheres.
• Idosos: Acima de 50 anos, predominantemente em homens brancos.

É uma doença que tipicamente se mantém confinada aos linfonodos em suas fases iniciais, o que favorece a detecção precoce e a eficácia do tratamento. As taxas de cura podem variar significativamente, atingindo entre 60% e 95%, dependendo do estágio e subtipo.

Manifestações Clínicas e Sinais Característicos

As manifestações clínicas do Linfoma de Hodgkin são cruciais para o diagnóstico e devem ser bem compreendidas pelos estudantes. A apresentação mais comum envolve o aumento indolor de linfonodos em regiões específicas.

• Adenomegalia: Predominantemente cervical, supraclavicular ou mediastinal. É raro que a doença se dissemine para fora dessas cadeias linfonodais inicialmente.
• Expansão por Contiguidade: A disseminação do LH ocorre de forma ordenada, "pulando" de um grupo linfonodal para outro adjacente, e não por via hematogênica (sanguínea) como em outras neoplasias.
• Febre de Pel-Ebstein: Um padrão febril característico, embora não exclusivo, do LH, onde há alternância de dias com febre alta e dias afebris.
• Dor após Ingestão Alcoólica: Um sintoma bastante peculiar e de alta relevância para provas, onde o consumo de álcool provoca dor intensa nos linfonodos acometidos.

Achados Laboratoriais

Os exames laboratoriais em pacientes com Linfoma de Hodgkin podem revelar uma série de alterações inespecíficas, mas que, em conjunto com o quadro clínico, auxiliam na suspeita diagnóstica e no acompanhamento da doença.

• Anemia Normocítica Normocrômica: Comum em doenças crônicas, pode ser resultado da infiltração da medula óssea ou da inflamação sistêmica.
• Leucocitose Neutrofílica: Aumento dos neutrófilos.
• Linfopenia: Redução do número de linfócitos.
• Eosinofilia: Aumento dos eosinófilos, um achado que, em conjunto com prurido, deve levantar a suspeita de LH, além de outras causas como parasitoses.
• Trombocitose: Aumento do número de plaquetas.
• Elevação de Marcadores Inflamatórios: Aumento da Velocidade de Hemossedimentação (VHS), da Desidrogenase Lática (LDH) e da Fosfatase Alcalina (FA), que são indicadores de atividade da doença e podem ser utilizados no estadiamento.
• Síndrome Nefrótica: Em alguns casos, pode ocorrer síndrome nefrótica, geralmente associada à lesão mínima, uma glomerulopatia que pode ser uma manifestação paraneoplásica do LH.

A Célula de Reed-Sternberg (RS)

A célula de Reed-Sternberg é a marca histopatológica do Linfoma de Hodgkin, embora sua presença isolada não seja patognomônica da doença. É uma célula grande, multinucleada ou com núcleo bilobulado, que classicamente é descrita como tendo a aparência de "olhos de coruja".

• Origem: Através da imunofenotipagem, foi estabelecido que a célula RS é um clone neoplásico de um linfócito B.
• Marcadores Imunofenotípicos: Expressa tipicamente os marcadores CD15 e CD30.
• Não Patognomônica: Apesar de ser característica do LH, a célula RS pode ser encontrada em outras condições, como:
  • Linfoma Não Hodgkin
  • Mononucleose Infecciosa
  • Carcinomas
  • Sarcomas

Diagnóstico

O diagnóstico definitivo do Linfoma de Hodgkin é histopatológico e requer uma análise cuidadosa do tecido linfonodal. A qualidade da amostra é fundamental para a correta identificação da célula de Reed-Sternberg e do seu microambiente.

• Biópsia Excisional: É o método diagnóstico de escolha. A biópsia deve ser excisional (a céu aberto), ou seja, a remoção completa do linfonodo suspeito.
• Importância do "Pano de Fundo": Para que o patologista possa confirmar a natureza neoplásica da célula RS e o diagnóstico de LH, é essencial que a amostra inclua o "pano de fundo" inflamatório e reacional circundante (com linfócitos, eosinófilos, plasmócitos, etc.). Biópsias por punção aspirativa (PAAF) ou por agulha fina geralmente não fornecem tecido suficiente para essa análise completa, podendo levar a resultados inconclusivos ou falsos negativos.

Classificação Histopatológica

O Linfoma de Hodgkin é dividido em dois grandes grupos principais, cada um com subtipos distintos, que possuem implicações prognósticas e terapêuticas. A classificação é baseada nas características morfológicas e imunofenotípicas das células neoplásicas e do infiltrado inflamatório reacional.

Linfoma de Hodgkin Clássico (LHc)

Representa a vasta maioria dos casos de LH (aproximadamente 95%) e é caracterizado pela presença das células de Reed-Sternberg e suas variantes em um infiltrado inflamatório misto. As células neoplásicas são tipicamente CD15+ e CD30+.

Existem quatro subtipos histológicos do LH Clássico:

1. Esclerose Nodular:
   • Prevalência: É o subtipo mais comum, correspondendo a cerca de 65% dos casos.
   • População Afetada: Predomina em mulheres jovens.
   • Prognóstico: Possui o segundo melhor prognóstico entre os subtipos clássicos.
   • Características: Células RS lacunares e fibrose nodular.
2. Celularidade Mista:
   • Prevalência: O segundo subtipo mais comum, representando aproximadamente 25% dos casos.
   • População Afetada: Mais frequente em homens, especialmente aqueles com imunodepressão associada a infecções virais como HIV/AIDS ou EBV (Vírus Epstein-Barr).
   • Prognóstico: Prognóstico intermediário.
   • Características: Abundância de células RS e um infiltrado inflamatório polimórfico.
3. Predomínio Linfocítico (Rico em Linfócitos):
   • Prevalência: Raro.
   • Prognulação Afetada: Pode ocorrer em qualquer idade.
   • Prognóstico: Considerado o subtipo com o melhor prognóstico de todos os Linfomas de Hodgkin.
   • Características: Grande número de linfócitos e poucas células RS.
4. Depleção Linfocitária (Pobre em Linfócitos):
   • Prevalência: O subtipo mais raro.
   • População Afetada: Mais comum em pacientes idosos.
   • Prognóstico: Apresenta o pior prognóstico entre todos os subtipos de LH.
   • Características: Poucos linfócitos e muitas células RS, com fibrose difusa.

Linfoma de Hodgkin com Predomínio Linfocitário Nodular (LHPLN)

Este é um subtipo raro de Linfoma de Hodgkin, que se distingue do LH Clássico por características histopatológicas e imunofenotípicas. As células neoplásicas, neste caso, são conhecidas como "popcorn cells" (células pipoca) e expressam o marcador CD20, além de serem CD15- e CD30-.

Embora seja um tipo de LH, seu comportamento clínico e resposta ao tratamento podem ser mais semelhantes a alguns Linfomas Não Hodgkin indolentes. Para fins de prova, é importante reconhecer sua existência e a positividade para CD20.

Linfoma Não Hodgkin (LNH)

O Linfoma Não Hodgkin (LNH) representa um grupo heterogêneo de neoplasias linfoides que se originam de linfócitos B, T ou células NK. É o tipo de linfoma mais prevalente, embora, curiosamente, seja menos abordado em exames de residência médica em comparação com o Linfoma de Hodgkin.

Estatísticas e Características Gerais

Em termos de incidência, a maioria dos LNH tem origem em células B, o que se justifica pela maior complexidade e número de transformações que essas células sofrem durante seu desenvolvimento. Os subtipos mais comuns são:

• Mais Comum de Todos: Linfoma B Difuso de Grandes Células. Este tipo se destaca pela transformação que ocorre no momento em que um linfócito B virgem se diferencia em centroblasto, resultando em células de grande porte.
• Segundo Mais Comum: Linfoma B Folicular.

Diferenciação entre Linfoma de Hodgkin e Não Hodgkin

A distinção entre Linfoma de Hodgkin (LH) e Linfoma Não Hodgkin (LNH) é fundamental para o diagnóstico e manejo. As principais diferenças clínicas e patológicas são:

• Acometimento Periférico: Uma característica marcante do LNH é o acometimento mais periférico, frequentemente envolvendo regiões como a epitroclear e o anel de Waldeyer, ao contrário do LH, que tende a ser mais centralizado (mediastino).
• Disseminação Hematogênica: O LNH geralmente se dissemina por via hematogênica, o que resulta em um acometimento extranodal mais comum. Essa característica contribui para uma maior infiltração da medula óssea, fígado e outros órgãos, tornando os sintomas B (febre, sudorese noturna, perda de peso) mais proeminentes.
• Associação com Colagenoses: A doença reumatológica mais frequentemente associada ao Linfoma Não Hodgkin é a Síndrome de Sjögren.

Classificação e Subtipos de LNH

Os Linfomas Não Hodgkin são classificados de acordo com a classificação REAL (Revised European-American Lymphoma), adotada pela Organização Mundial da Saúde (OMS). Devido à sua complexidade, a abordagem didática para estudantes de medicina foca na divisão dos LNH conforme sua agressividade:

• LNH Indolentes
• LNH Agressivos
• LNH Altamente Agressivos

LNH Indolentes

Os linfomas indolentes são caracterizados por um curso clínico prolongado, muitas vezes medido em anos, e uma taxa de cura relativamente baixa, o que os torna conhecidos pela frase "vive muito e cura pouco".

• Tipo Mais Comum: Linfoma B Folicular, que também é o segundo tipo mais comum de LNH em geral.
• Curso Clínico: Insidioso, com sobrevida que pode se estender por 5 a 10 anos sem tratamento. Geralmente afeta mulheres idosas, e os pacientes tendem a falecer com o linfoma, e não do linfoma.
• Estadiamento ao Diagnóstico: Devido ao crescimento lento e à natureza assintomática inicial, a doença é frequentemente diagnosticada em estágios avançados (III ou IV) em cerca de 80% dos casos.
• Tratamento: Predominantemente paliativo ou de observação ("watch and wait"). A quimioterapia é reservada para casos sintomáticos. No entanto, se a doença for detectada em estágios precoces (I e II), o tratamento curativo com radioterapia pode ser indicado, o que ocorre em aproximadamente 20% dos pacientes.

LNH Agressivos

Em contraste com os indolentes, os linfomas agressivos possuem um curso clínico rápido e são mais propensos à cura, resumidos como "vive pouco, cura muito".

• Tipo Mais Comum: Linfoma B Difuso de Grandes Células, que é o LNH mais comum de todos.
• Curso Clínico: Rápido, com formação de grandes massas tumorais que causam sintomas significativos. A sobrevida é medida em meses se não tratado. Mais comum em pacientes idosos, sem predileção por gênero.
• Estadiamento ao Diagnóstico: A agressividade da doença leva a um diagnóstico mais precoce. Cerca de 55% dos casos são identificados em estágios localizados (I ou II).
• Tratamento: Quimioterapia curativa é a abordagem padrão. A taxa de cura varia entre 40% e 60%, sendo inferior à do Linfoma de Hodgkin em estágios avançados.

LNH Altamente Agressivos

Estes são os linfomas com o curso mais rápido e, paradoxalmente, as maiores taxas de cura, também descritos como "vive pouco, cura muito".

• Tipos Mais Comuns em Crianças:
  • Linfoma Linfoblástico de Células Pré-T (com predileção por mediastino), sendo o linfoma mais comum na infância.
  • Linfoma de Burkitt (segundo mais comum), que se manifesta com grandes massas na face e abdome, frequentemente associado a HIV e EBV.
• Curso Clínico: Extremamente rápido, com desenvolvimento de grandes massas e sobrevida medida em semanas se não tratado. Predominantemente afeta crianças.
• Conduta em Pediatria: Dada a velocidade de progressão, qualquer suspeita de linfoma em criança exige internação imediata para diagnóstico e tratamento rápidos.
• Tratamento: Quimioterapia curativa com taxas de cura elevadas, entre 50% e 80%.

Subtipos Especiais de LNH: Pontos-Chave para Provas

LNH e HIV

Pacientes com infecção por HIV apresentam um risco significativamente aumentado para certos subtipos de LNH:

• Subtipos Clássicos: Mais frequentemente associados são o Linfoma de Burkitt e o Linfoma B Difuso de Grandes Células.
• Linfoma Primário do Sistema Nervoso Central (SNC): É um diagnóstico diferencial importante com toxoplasmose cerebral em pacientes HIV-positivos.
• Linfoma Primário de Efusão: Associado ao Herpesvírus Humano 8 (HHV-8), que também causa Sarcoma de Kaposi, e acomete serosas.

LNH e HTLV-1

A infecção pelo vírus HTLV-1 está associada a:

• Paraparesia Espástica Tropical: Uma mielopatia crônica.
• Linfoma-Leucemia de Células T do Adulto: Considerado um dos linfomas de pior prognóstico.

Linfoma de Infiltração Cutânea (Micose Fungoide)

Este subtipo se manifesta com lesões cutâneas avermelhadas e esfoliativas. A biópsia revela um linfoma cutâneo primário, que é uma neoplasia de células T. Geralmente, possui um curso indolente e crescimento lento.

Linfoma MALT (Tecido Linfoide Associado à Mucosa)

Os linfomas MALT são tipicamente tumores localizados e estão fortemente associados a processos inflamatórios crônicos e doenças autoimunes:

• Linfoma MALT Gástrico: Fortemente relacionado à infecção por Helicobacter pylori.
• Outras Associações: Tireoidite de Hashimoto (MALT tireoidiano) e Síndrome de Sjögren (MALT de glândulas salivares).

Comparativo - Linfoma de Hodgkin vs Linfoma Não Hodgkin