Mieloma Múltiplo

Introdução

O Mieloma Múltiplo é uma discrasia plasmocitária maligna, caracterizada pela proliferação clonal de plasmócitos anormais na medula óssea. Essas células neoplásicas produzem e secretam um excesso de imunoglobulinas monoclonais (também conhecidas como paraproteínas ou componente M) ou fragmentos dessas imunoglobulinas.

Os plasmócitos são linfócitos B diferenciados, responsáveis pela produção de anticorpos. No Mieloma Múltiplo, um clone de plasmócitos se torna maligno e se estabelece na medula óssea, liberando uma grande quantidade de células clonais e um único tipo de imunoglobulina ou cadeia leve.

• Imunoglobulinas mais comumente secretadas: IgG (mais frequente) > IgA > Cadeias Leves.
• Estrutura da Imunoglobulina: Composta por duas cadeias pesadas e duas cadeias leves. No mieloma, pode haver produção apenas de cadeias leves livres.

Como detectar o excesso de imunoglobulinas?

A presença de imunoglobulinas em excesso pode ser identificada por:

• Inversão do Padrão Albumina-Globulina: Níveis de globulina sérica tornam-se superiores aos de albumina.
• Eletroforese de Proteínas Séricas (EPS): Revela um pico monoclonal (componente M ou paraproteína) na fração gama, com base estreita, indicando a produção de um único tipo de imunoglobulina por um clone celular.

Epidemiologia

O Mieloma Múltiplo é mais prevalente em:

• Gênero: Homens.
• Idade: Geralmente acima de 50-60 anos, sendo uma doença da população idosa.
• Etnia: Mais comum em indivíduos negros.

Quadro Clínico e Laboratorial

O Mieloma Múltiplo é classicamente associado a um conjunto de manifestações clínicas e laboratoriais que podem ser memorizadas pelo acrônimo CRAB:

• Calcium (Hipercalcemia)
• Renal failure (Insuficiência Renal)
• Anemia
• Bone lesions (Lesões Ósseas)

C - Hipercalcemia

Definida por níveis séricos de cálcio > 10,5-11 mg/dL. É uma consequência direta da atividade osteoclástica estimulada pelos plasmócitos neoplásicos, que liberam citocinas como a IL-6, ativando os osteoclastos e inibindo os osteoblastos. Isso leva à reabsorção óssea e liberação de cálcio para a corrente sanguínea.

• Consequências: Lesões líticas ósseas, fosfatase alcalina geralmente baixa (pois não há formação óssea), e cintilografia óssea tipicamente normal (pois a cintilografia detecta áreas de atividade osteoblástica, que estão inibidas).

R - Insuficiência Renal

Caracterizada por creatinina sérica > 2 mg/dL ou clearance de creatinina < 40 mL/min. A disfunção renal no Mieloma Múltiplo é multifatorial:

• Hipercalcemia: É a principal causa, levando à nefrocalcinose, lesão tubular e desidratação secundária à poliúria.
• Lesão por Cadeia Leve (Rim do Mieloma): As cadeias leves monoclonais (proteinúria de Bence Jones) podem se depositar nos túbulos renais, causando obstrução e dano tubular direto.
• Síndrome de Fanconi: Lesão do túbulo proximal que resulta na perda de aminoácidos, fosfato, glicose e bicarbonato pela urina, podendo levar à acidose tubular renal tipo II.
• Amiloidose AL: Ocorre quando as cadeias leves se dobram de forma anormal e se depositam como fibrilas de amiloide nos glomérulos e outros tecidos, podendo causar síndrome nefrótica.
• Hiperuricemia: Secundária à lise celular (neoplásica ou induzida por tratamento), com liberação de ácido úrico, que pode precipitar nos túbulos renais.

A - Anemia

Definida por hemoglobina (Hb) < 10 g/dL. É um achado comum e multifatorial:

• Infiltração Medular: Os plasmócitos neoplásicos ocupam o espaço da medula óssea, suprimindo a hematopoiese normal.
• Inibição da Eritropoiese: Citocinas e interleucinas produzidas pelos plasmócitos tumorais e pelo microambiente medular podem inibir a produção de glóbulos vermelhos.
• Achado comum: Rouleaux, onde os eritrócitos se empilham como moedas devido ao excesso de proteínas plasmáticas (imunoglobulinas).

B - Lesões Ósseas (Bone Lesions)

As lesões ósseas são predominantemente líticas e causam dor. O plasmócito neoplásico reside na medula óssea, e sua proliferação em múltiplos locais (daí "múltiplo") leva à destruição óssea. As citocinas liberadas estimulam os osteoclastos (células que reabsorvem osso) e inibem os osteoblastos (células que formam osso), resultando em lesões osteolíticas sem formação óssea compensatória.

• Localização: Principalmente no esqueleto axial (coluna vertebral, crânio, costelas, pelve).
• Sintoma: Dor óssea que piora com a movimentação.

Detalhes do Quadro Clínico

Lesões Ósseas

A dor óssea é um sintoma cardinal no Mieloma Múltiplo, frequentemente levando o paciente à procura médica. As lesões são tipicamente líticas e afetam o esqueleto axial, sendo a dor lombar uma queixa comum em pacientes idosos.

Características e Diferenciais

• Dor: Geralmente contínua e piora com a movimentação, persistindo durante o dia.
• Localização: Esqueleto axial (coluna, crânio, costelas, pelve). Em estágios avançados, pode atingir o esqueleto periférico.
• Achados Radiológicos: Radiografias simples podem mostrar lesões "em saca-bocados" no crânio ou lesões em "boca de peixe" na coluna vertebral (achatamento dos corpos vertebrais).

Imunossupressão

Apesar da superprodução de imunoglobulinas, os pacientes com Mieloma Múltiplo são imunocomprometidos. O paradoxo reside no fato de que a imunoglobulina produzida é monoclonal, ou seja, um único tipo de anticorpo, incapaz de conferir proteção contra a vasta gama de patógenos.

• Deficiência Imunológica: Há uma falha significativa na imunidade humoral funcional, tornando o paciente vulnerável a infecções.

Lesão Renal

A disfunção renal é uma complicação grave e comum no Mieloma Múltiplo, com múltiplos mecanismos envolvidos, sendo a hipercalcemia o mais prevalente.

Lesão por Cadeia Leve (Proteinúria de Bence Jones)

Os plasmócitos neoplásicos podem produzir cadeias leves de imunoglobulinas em excesso, que circulam livremente no sangue. Essas cadeias leves são filtradas pelos glomérulos e podem se depositar nos túbulos renais, especialmente nos túbulos proximais, causando dano direto e obstrução. Quando essas cadeias leves são detectadas na urina, são denominadas proteinúria de Bence Jones.

Síndrome de Fanconi

É uma disfunção generalizada do túbulo proximal renal, levando à perda excessiva de substâncias importantes pela urina, como aminoácidos, fosfato, glicose e bicarbonato. Pode resultar em acidose tubular renal tipo II. O Mieloma Múltiplo é uma das causas dessa síndrome, devido à toxicidade das cadeias leves nos túbulos.

Hipercalcemia

Como mencionado, o excesso de cálcio no sangue pode levar à nefrocalcinose (deposição de cálcio nos rins) e vasoconstrição renal, comprometendo a função renal. É a causa mais comum de insuficiência renal no mieloma, embora nem sempre seja o foco das questões de prova.

Nefropatia por Hiperuricemia (Síndrome da Lise Tumoral)

A destruição massiva de células neoplásicas, seja espontaneamente devido à alta carga tumoral ou induzida pelo tratamento, libera grandes quantidades de ácido úrico (componente do DNA celular). O excesso de ácido úrico pode precipitar nos túbulos renais, causando obstrução e lesão renal aguda. A síndrome da lise tumoral pode ocorrer mesmo antes do início do tratamento, em casos de doença agressiva.

Exames Complementares

Achados Laboratoriais Iniciais

Pacientes com mieloma múltiplo frequentemente apresentam alterações no hemograma e em outros marcadores inflamatórios:

• Anemia de Doença Crônica: Comum devido à supressão da eritropoiese pela infiltração medular e citocinas inflamatórias.
• Fenômeno de Rouleaux: Observado no esfregaço de sangue periférico, onde as hemácias se agrupam em pilhas, semelhante a moedas empilhadas. Embora não seja exclusivo do mieloma, é um achado clássico em provas de residência.
• Aumento de VHS (Velocidade de Hemossedimentação): Elevado devido à alta concentração de proteínas séricas, especialmente imunoglobulinas, que alteram a carga das hemácias e aceleram sua sedimentação.
• Aumento de LDH (Lactato Desidrogenase): Pode estar elevado, indicando alta carga tumoral e proliferação celular.

Fosfatase Alcalina e Cintilografia Óssea

Um ponto de atenção crucial no mieloma múltiplo é a avaliação óssea, que difere de outras patologias ósseas metastáticas:

Ao contrário do que se poderia esperar em uma doença com lesões ósseas líticas, a fosfatase alcalina (FA) e a cintilografia óssea são tipicamente normais no mieloma múltiplo. Isso ocorre porque as lesões ósseas no mieloma são predominantemente líticas, resultantes da hiperatividade dos osteoclastos e da inibição dos osteoblastos.

Eletroforese de Proteínas Séricas

A eletroforese de proteínas é um exame essencial para identificar a presença e quantificar o componente M, que é a marca registrada do mieloma múltiplo.

O plasmócito neoplásico produz clones que secretam apenas um tipo de imunoglobulina. Por isso, na eletroforese de proteínas, observa-se um pico monoclonal, também conhecido como componente M ou paraproteína. No mieloma múltiplo, esse pico geralmente é superior ou igual a 3 g/dL no soro. Na urina, a presença de cadeias leves monoclonais (proteína de Bence-Jones) é considerada significativa se > 1 g/24h.

Entendendo a Eletroforese

A eletroforese separa as proteínas séricas com base em sua carga elétrica e tamanho. A albumina, sendo a proteína mais abundante, forma o maior pico. As outras proteínas são agrupadas em frações globulínicas (alfa-1, alfa-2, beta e gama-globulinas).

• Em uma reação inflamatória, há uma produção policlonal de diversas imunoglobulinas (IgA, IgM, IgG, IgE), resultando em um aumento da fração gama-globulina com uma base alargada.
• No mieloma múltiplo, a produção é de um único clone de plasmócitos, levando a um aumento intenso de apenas um tipo de imunoglobulina, o que se manifesta como um pico estreito e alto na região das gama-globulinas, caracterizando a base estreita do pico monoclonal.

Adicionalmente, no mieloma múltiplo, pode ocorrer a inversão do padrão albumina/globulina, onde o pico das globulinas se torna maior que o da albumina. Isso é um achado anormal, pois a albumina é normalmente a proteína sérica mais abundante.

Imunoeletroforese

Após a identificação de um pico monoclonal na eletroforese de proteínas, a imunoeletroforese é utilizada para determinar o tipo específico de imunoglobulina (IgG, IgA, IgM, IgD, IgE) ou cadeia leve (kappa ou lambda) que está sendo produzida em excesso pelos clones neoplásicos.

Tipos de Imunoglobulinas e Prognóstico

A prevalência e o prognóstico variam conforme o tipo de imunoglobulina monoclonal:

• IgG: É o tipo mais comum (cerca de 60% dos casos) e geralmente está associado ao melhor prognóstico.
• IgA: O segundo tipo mais comum (cerca de 20% dos casos).
• Cadeia Leve: Cerca de 15-20% dos casos, onde apenas cadeias leves (kappa ou lambda) são produzidas em excesso e detectadas na urina (proteinúria de Bence-Jones).
• IgD: Raro (aproximadamente 2% dos casos), mas associado ao pior prognóstico.
• IgE: Extremamente raro (menos de 0,1% dos casos).

Diagnóstico

O diagnóstico do mieloma múltiplo é estabelecido pela combinação de critérios clínicos, laboratoriais e histopatológicos, que incluem a presença de plasmócitos clonais e evidências de dano orgânico relacionado à doença.

Critérios Diagnósticos

A suspeita de mieloma múltiplo surge na presença de manifestações clínicas como as lesões "CARO" (C = Hipercalcemia, A = Anemia, R = Insuficiência Renal, O = Lesões Ósseas) e um componente M sérico ≥ 3 g/dL.

O diagnóstico definitivo requer a presença de:

• Critério 1:
  • Plasmócitos clonais na medula óssea ≥ 10% em biópsia, OU
  • Plasmocitoma comprovado por biópsia.
• Critério 2: Pelo menos um dos seguintes critérios de dano orgânico relacionado ao mieloma (CRAB) ou biomarcadores de malignidade:
  • Calcium (Hipercalcemia): Cálcio sérico > 11 mg/dL ou limite superior da normalidade.
  • Renal (Insuficiência Renal): Creatinina sérica > 2 mg/dL ou clearance de creatinina < 40 mL/min.
  • Anemia: Hemoglobina < 10 g/dL ou queda > 2 g/dL do valor basal.
  • Bone (Lesões Ósseas): Uma ou mais lesões osteolíticas em radiografias, TC ou PET-CT.
  • Biomarcadores de Malignidade:
    • Plasmócitos clonais na medula óssea ≥ 60%.
    • Relação de cadeias leves livres envolvidas/não envolvidas ≥ 100 (com a cadeia leve envolvida ≥ 100 mg/L).
    • Presença de mais de uma lesão focal na ressonância magnética (RNM) (lesões ≥ 5 mm).

Estadiamento e Prognóstico

O estadiamento do mieloma múltiplo é crucial para determinar o prognóstico e guiar as decisões terapêuticas. O Sistema Internacional de Estadiamento (ISS) é amplamente utilizado e se baseia em fatores laboratoriais.

Fatores Prognósticos Chave

Dois marcadores séricos são de grande importância prognóstica no mieloma múltiplo:

• Beta-2-Microglobulina: É o principal fator prognóstico. Níveis elevados de beta-2-microglobulina estão associados a uma maior carga tumoral e pior prognóstico.
• Albumina: Níveis baixos de albumina sérica (< 3,5 g/dL) também indicam um pior prognóstico.

Sistema Internacional de Estadiamento (ISS)

O ISS classifica o mieloma múltiplo em três estágios, combinando os níveis de albumina e beta-2-microglobulina para estimar a sobrevida média:

Tratamento

A abordagem terapêutica para o Mieloma Múltiplo visa controlar a proliferação dos plasmócitos e gerenciar as complicações da doença. O tratamento padrão geralmente envolve uma combinação de quimioterapia e outras modalidades.

• Quimioterapia: Frequentemente inclui imunomoduladores, como a lenalidomida, e inibidores de proteassoma, como o bortezomibe, combinados com glicocorticoides em doses elevadas.
• Transplante Autólogo de Medula Óssea (TMO): Considerado para pacientes com idade inferior a 76 anos que apresentam boa resposta à quimioterapia inicial, visando a consolidação da remissão.

Diagnósticos Diferenciais do Mieloma Múltiplo

É crucial diferenciar o Mieloma Múltiplo de outras gamopatias monoclonais e condições que podem apresentar achados laboratoriais ou clínicos semelhantes.

Macroglobulinemia de Waldenström

A Macroglobulinemia de Waldenström é uma neoplasia linfoplasmocitária de células B que se distingue do Mieloma Múltiplo pela produção excessiva de imunoglobulina M (IgM), uma macroglobulina. A presença de um pico monoclonal de IgM deve sempre levantar a suspeita de Waldenström, em vez de Mieloma Múltiplo, onde o pico de IgM é extremamente raro.

Características Diagnósticas

• Imunofenotipagem: As células neoplásicas são linfócitos B que expressam marcadores como CD19, CD20 e CD24 positivos.
• Biópsia de Medula Óssea: Revela a presença de linfócitos plasmocitoides, que são linfócitos B com características de plasmócitos, capazes de produzir IgM. É importante notar que não são plasmócitos verdadeiros, mas linfócitos B neoplásicos com essa morfologia.

Manifestações Clínicas

Devido à grande quantidade de IgM no sangue, a principal manifestação clínica é a Síndrome de Hiperviscosidade, que pode incluir:

• Cefaleia e vertigem
• Parestesias e alterações visuais
• Confusão mental
• Sangramento gengival, epistaxe e hemorragia retiniana

Além disso, como se trata de uma proliferação de linfócitos (e não primariamente de plasmócitos), pode haver linfadenopatia e hepatoesplenomegalia, achados que são incomuns no Mieloma Múltiplo clássico, exceto em variantes como a Síndrome POEMS ou o próprio Waldenström.

Abordagem Terapêutica

O tratamento da Macroglobulinemia de Waldenström é bifásico, abordando tanto as complicações agudas quanto a doença subjacente.

• Para Hiperviscosidade Aguda: A plasmaférese é o tratamento de escolha para remover rapidamente o excesso de macroglobulinas do plasma e aliviar os sintomas.
• Para a Doença de Waldenström: O tratamento específico da neoplasia geralmente envolve agentes como o rituximabe, um anticorpo monoclonal anti-CD20.

Mieloma Osteoesclerótico (Síndrome POEMS)

O Mieloma Osteoesclerótico é uma variante rara do Mieloma Múltiplo, representando cerca de 0,5% a 3% dos casos. Embora o paciente apresente mais de 10% de plasmócitos na medula óssea, a apresentação clínica não é a clássica "CARO", mas sim a complexa Síndrome POEMS.

Critérios da Síndrome POEMS

A Síndrome POEMS é um acrônimo que descreve as principais manifestações clínicas:

• P: Polineuropatia (geralmente simétrica e desmielinizante)
• O: Organomegalia (hepatoesplenomegalia, linfadenopatia)
• E: Endocrinopatia (comumente hipogonadismo, mas outras disfunções endócrinas podem ocorrer)
• M: Mieloma (presença de componente M monoclonal no sangue, mesmo que a clínica não seja a típica)
• S: Skin (alterações cutâneas, como hiperpigmentação, angiomas, espessamento da pele)

Mieloma Indolente (Smoldering)

O Mieloma Indolente, também conhecido como "smoldering", é uma condição pré-maligna que se situa entre a Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado (GMSI) e o Mieloma Múltiplo ativo. Caracteriza-se pela presença de plasmócitos monoclonais e componente M, mas sem as manifestações clínicas de dano a órgãos-alvo.

Critérios Diagnósticos

• Plasmócitos Medulares: Presença de plasmócitos monoclonais na medula óssea em uma proporção entre 10% e 60%.
• Pico Monoclonal: Componente M sérico maior que 3 g/dL.
• Ausência de Clínica: Não há evidência de lesão de órgão-alvo relacionada ao mieloma (ausência de "CARO" ou POEMS).

Mieloma Não Secretor ou Oligossecretor

Esta variante do Mieloma Múltiplo é definida pela ausência ou pela produção muito baixa de imunoglobulinas monoclonais, o que dificulta o monitoramento da doença através dos níveis séricos do componente M.

Critérios Diagnósticos

• Plasmócitos Medulares: Presença de mais de 10% de plasmócitos monoclonais na medula óssea.
• Pico Monoclonal: Ausência de pico monoclonal detectável no soro e/ou urina, ou um pico monoclonal sérico inferior a 1 g/dL.

Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado (GMSI)

A GMSI é a condição mais comum de gamopatia monoclonal e é considerada uma condição pré-maligna, com um baixo risco de progressão para Mieloma Múltiplo ou outras discrasias de plasmócitos.

Critérios Diagnósticos

• Plasmócitos Medulares: Presença de plasmócitos monoclonais na medula óssea em uma proporção inferior a 10%.
• Componente M: Componente M sérico inferior a 3 g/dL.
• Ausência de Clínica: Não há evidência de lesão de órgão-alvo relacionada ao mieloma (ausência de "CARO" ou POEMS).

Comparativo - Diagnósticos Diferenciais do Mieloma Múltiplo