Neutropenia Febril

A neutropenia febril é uma complicação grave e potencialmente fatal do tratamento oncológico.

Diagnóstico

Critérios Diagnósticos

O diagnóstico de neutropenia febril baseia-se em dois critérios principais:

• Neutropenia: Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) < 500/mm³ ou < 1000/mm³ com previsão de queda para < 500/mm³ nas próximas 48 horas. A previsão de queda está relacionada à intensidade da quimioterapia e ao tempo esperado para o nadir leucocitário.
• Febre: Temperatura oral/timpânica ≥ 38°C por 1 hora ou um pico único ≥ 38,3°C. Para a realidade brasileira, uma temperatura axilar ≥ 37,8°C pode ser utilizada como critério diagnóstico, considerando que a temperatura axilar é geralmente 0,3 a 0,5°C menor que as temperaturas oral e timpânica.

Manejo Inicial

Diante da simples suspeita de neutropenia febril, as seguintes ações devem ser realizadas quase simultaneamente:

• Estabilização e Avaliação de Sepse: Se houver sinais de sepse, seguir os protocolos de abordagem do paciente séptico.
• Exame Físico Minucioso: Realizar um exame físico completo, com uma exceção importante: evitar o toque retal, pois a fragilidade da barreira gastrointestinal pode favorecer a translocação bacteriana.
• Coleta de Exames: Obter exames laboratoriais gerais, urocultura e dois conjuntos de hemoculturas de sítios distintos. As hemoculturas devem ser colhidas rapidamente para não atrasar o início dos antibióticos. Cada "set" deve conter 20 mL (10 mL para aeróbios e 10 mL para anaeróbios). Na presença de acesso venoso central, colher um set de cada lúmen e um set de sangue periférico.
• Início da Antibioticoterapia: Administrar o antibiótico em menos de 1 hora. Se a coleta das hemoculturas atrasar, a antibioticoterapia deve ser iniciada antes mesmo da obtenção das amostras, minimizando o risco de desfechos adversos.

Escolha do Antibiótico

No Brasil, a maioria das infecções em neutropenia febril é causada por gram-negativos entéricos. A cobertura antimicrobiana deve sempre incluir Pseudomonas aeruginosa, devido à sua capacidade de translocação através de mucosas debilitadas por quimioterápicos.

É crucial considerar o histórico de uso recente de antibióticos. Se o paciente utilizou um determinado antibiótico (ex: cefepime) nos últimos 30 a 90 dias, pode ser necessário avançar na cobertura antimicrobiana para evitar resistência.

Classificação de Risco para Escolha do Antibiótico

A escolha entre tratamento ambulatorial ou hospitalar e o regime antibiótico dependem da estratificação de risco do paciente.

Neutropenia Febril de Alto Risco

Pacientes com qualquer um dos seguintes critérios são considerados de alto risco e demandam tratamento hospitalar com antibióticos intravenosos. As terapias mais utilizadas incluem Cefepime, Piperacilina-Tazobactam ou Meropenem.

• Pacientes em indução de remissão de leucemia aguda.
• Pacientes em tratamento quimioterápico para transplante de medula óssea alogênico.
• Expectativa de neutropenia por mais de 7 dias (comum em cânceres hematológicos).
• Instabilidade hemodinâmica.
• Comorbidade prévia em atividade (ex: DPOC, insuficiência cardíaca, doença renal crônica).
• Infecção de pele ou cateter.
• Mucosite grave (lesões que comprometem a deglutição ou causam diarreia importante).
• Neutropenia < 100/mm³ (critério de gravidade em alguns serviços).
• Escore MASCC < 21 pontos (válido para tumores sólidos, não para leucemias agudas ou TMO alogênico).

O escore máximo do MASCC é 26. Um escore igual ou superior a 21 indica baixo risco de complicações clínicas.

Neutropenia Febril de Baixo Risco

Pacientes que preenchem todos os critérios abaixo podem ser considerados para tratamento ambulatorial, geralmente com Ciprofloxacino + Amoxicilina-Clavulanato. É essencial um período de observação hospitalar de 6-24 horas para avaliar a tolerância ao esquema e, se necessário, administrar uma dose inicial intravenosa. Reavaliações precoces (2-3 dias) são mandatórias, e qualquer piora clínica exige a transição para esquemas intra-hospitalares de alto risco.

• Neoplasias e esquemas quimioterápicos com expectativa de neutropenia < 7 dias.
• Ausência de comorbidades sistêmicas prévias.
• Ausência de critérios de instabilidade clínica-hemodinâmica.
• Ausência de mucosite grave.
• Escore MASCC ≥ 21 pontos.
• Garantia de acesso fácil ao sistema de saúde para reavaliação em 48-72 horas ou imediatamente em caso de piora clínica.

Cobertura para Gram-Positivos (Vancomicina)

A associação de Vancomicina deve ser considerada nas seguintes situações. Sua suspensão é segura após 48 horas de uso, com boa evolução clínica e culturas negativas para gram-positivos, na ausência de infecção de pele/partes moles ou mucosite grave.

• Paciente instável (hipotenso, hipoxêmico ou com critérios de sepse).
• Foco pulmonar (pneumonia documentada por imagem).
• Foco cutâneo ou de partes moles.
• Foco em cateter venoso (calafrios durante a infusão ou flogose local).
• Mucosite grave, especialmente em pacientes que receberam profilaxia com quinolonas (aumenta o risco de infecção por Streptococcus viridans).
• Colonização conhecida por MRSA.

Cobertura para Anaeróbios (Metronidazol)

A adição de Metronidazol deve ser considerada quando há suspeita de infecção por anaeróbios:

• Mucosite ou sinusite necrosante.
• Celulite ou abscesso perianal.
• Celulite e abscesso periodontal.
• Infecção abdominal (ex: enterocolite neutropênica).
• Bacteremia por anaeróbios documentada.

Tempo de Tratamento

Em geral, o tratamento antibiótico é mantido pelo tempo usual para o foco de infecção identificado, ou até 48 horas de ausência de febre e contagem de neutrófilos > 500/mm³ com tendência à ascensão. É importante ter cautela ao desescalonar antibióticos com base em culturas enquanto houver neutropenia, pois múltiplos focos de infecção podem coexistir.

Manejo da Febre Persistente

A persistência da febre não implica necessariamente em falha terapêutica imediata. O tempo de defervescência esperado é de 48 horas para tumores sólidos e 3 a 5 dias para tumores hematológicos. A decisão de escalonar antibióticos deve ser guiada por: (1) sítio da infecção, (2) resultados de culturas e (3) recuperação clínica e laboratorial.

Abordagem em Pacientes com Febre Persistente (3-4 dias)

Baixo Risco

• Estável e neutrófilos em ascensão: Manter acompanhamento ambulatorial.
• Instável ou neutrófilos sem ascensão: Internação, coleta de novas culturas e transição para esquemas intravenosos.

Alto Risco

• Estável, neutrófilos em ascensão e culturas negativas: Manter o esquema atual e reavaliações durante a internação.
• Instável, neutrófilos sem melhora ou cultura positiva: Escalonar a antibioticoterapia, reavaliar focos de infecção com novas culturas e solicitar exames de imagem (TC de tórax e seios da face).

Investigação e Tratamento de Infecções Fúngicas

Em alguns centros, a investigação de infecções fúngicas invasivas é iniciada precocemente em pacientes de alto risco (ex: leucemia mieloide aguda, transplante alogênico de medula), com dosagem de Galactomanana (componente de fungos filamentosos como Aspergillus) 2-3 vezes por semana.

Outros reservam a pesquisa de fungos para casos de neutropenia febril persistente: se a febre durar ≥ 4-7 dias com neutropenia, aumenta-se a preocupação com infecções fúngicas. Se ≥ 7 dias, o risco de candidemia é maior; se ≥ 14 dias, considera-se o risco de infecção por fungos filamentosos, sendo o Aspergillus o principal.

Nesses casos de febre persistente (≥ 4-7 dias), há duas abordagens:

• Abordagem Empírica: Iniciar cobertura antifúngica e solicitar TC de tórax e seios da face para todos os pacientes nessa situação, pois são sítios comuns de infecção fúngica.
• Abordagem Preemptiva: Iniciar antifúngico apenas se houver indício clínico, laboratorial (ex: elevação da Galactomanana) ou radiológico de infecção fúngica.

A escolha do antifúngico depende do contexto:

• Em pacientes sem profilaxia antifúngica prévia, Fluconazol ou Equinocandinas podem ser a primeira escolha.
• Se houver sinais de infecções fúngicas invasivas (na TC de tórax/seios da face ou ascensão da Galactomanana), ou se o paciente já utilizou fluconazol para profilaxia (aumentando a chance de Aspergillus resistente), deve-se iniciar Voriconazol ou Anfotericina B.