Cirrose Hepática e Suas Causas

Conceitos Iniciais

A cirrose hepática representa o estágio final e crônico de diversas doenças hepáticas, caracterizada por um processo irreversível de fibrose difusa e formação de nódulos de regeneração. Essa alteração arquitetural compromete severamente a função hepática e a circulação sanguínea no órgão.

Fisiologia Hepática Essencial

Para compreender a cirrose, é fundamental revisar a estrutura e função hepática. A unidade funcional do fígado é o lóbulo hepático. Nele, o sangue chega através do espaço porta (que contém ramos da veia porta e da artéria hepática) e flui pelos sinusoides, passando entre os hepatócitos, até alcançar a veia centrolobular. A veia porta, responsável por 70% do fluxo sanguíneo hepático, é formada pela união da veia esplênica e da veia mesentérica superior.

Durante esse percurso, os hepatócitos desempenham funções vitais, como a conjugação de bilirrubina (BI em BD), a conversão de amônia em ureia e a síntese de fatores de coagulação. O sangue não entra diretamente nos hepatócitos, mas sim nos sinusoides. Entre o sinusoide e o hepatócito, existe um espaço crucial denominado Espaço de Disse.

A Célula Estrelada e a Fibrogênese

No Espaço de Disse, reside a célula estrelada (ou célula de Ito). Em condições normais, essa célula é quiescente e tem como principal função o armazenamento de vitamina A. No entanto, diante de um processo inflamatório hepático crônico (como nas hepatites virais B e C, por exemplo), a célula estrelada é ativada.

Uma vez ativada, a célula estrelada perde sua capacidade de armazenar vitamina A e começa a produzir colágeno em excesso. Essa produção descontrolada de colágeno leva à fibrose no Espaço de Disse, dificultando as trocas metabólicas entre os hepatócitos e os sinusoides. Além disso, a célula estrelada ativada também contribui para a vasoconstrição intra-hepática, aumentando a resistência vascular e, consequentemente, gerando a hipertensão porta. É importante notar que a hipertensão porta na cirrose não se deve a uma trombose da veia porta, mas sim à resistência aumentada nos sinusoides hepáticos.

Nódulos de Regeneração e Risco de Carcinoma Hepatocelular (CHC)

O processo de fibrose na cirrose é progressivo, formando traves de tecido fibroso que isolam grupos de hepatócitos. Esses hepatócitos "ilhados" recebem um suprimento sanguíneo inadequado e acabam morrendo. Contudo, o fígado possui uma notável capacidade de regeneração. Esse ciclo contínuo de morte e regeneração celular, em um ambiente de fibrose, leva à formação dos nódulos de regeneração.

Embora representem uma tentativa do fígado de se reparar, esses nódulos são disfuncionais e contribuem para a desorganização arquitetural. Mais criticamente, a proliferação celular desordenada dentro desses nódulos aumenta significativamente o risco de displasia e, consequentemente, de desenvolvimento de Carcinoma Hepatocelular (CHC). Por isso, todo paciente com cirrose tem um risco elevado de desenvolver CHC.

Manifestações Clínicas

As manifestações clínicas da cirrose resultam da combinação de três componentes principais: insuficiência hepática, hipertensão porta e o risco aumentado de carcinoma hepatocelular.

Insuficiência Hepática

A incapacidade do fígado cirrótico de desempenhar suas funções metabólicas e sintéticas resulta em uma série de sinais e sintomas:

• Coagulopatia: Aumento do Tempo de Protrombina (INR alargado) devido à falha na síntese de fatores de coagulação.
• Icterícia: Acúmulo de bilirrubina direta (BD) no sangue, resultando em coloração amarelada da pele e mucosas.
• Encefalopatia Hepática: Disfunção cerebral causada pelo acúmulo de toxinas (principalmente amônia) que o fígado não consegue metabolizar.
• Hipoalbuminemia: Redução dos níveis de albumina sérica, levando a edema e ascite, devido à diminuição da síntese proteica hepática.
• Sintomas Inespecíficos: Fadiga, fraqueza, anorexia, náuseas e perda de peso.
• Síndromes Específicas:
  • Síndrome Hepatorrenal: Insuficiência renal funcional em pacientes com cirrose avançada, sem doença renal primária.
  • Síndrome Hepatopulmonar: Hipoxemia e dispneia devido à vasodilatação dos capilares pulmonares.
• Hiperestrogenismo: Manifestações relacionadas ao excesso de estrogênio, como ginecomastia, atrofia testicular, redução da libido, rarefação de pelos, telangiectasias (aranhas vasculares) e eritema palmar.
• Sinais de Doença Hepática Alcoólica: Em casos de cirrose alcoólica, podem ser observados aumento das parótidas e contratura palmar de Dupuytren.

Hipertensão Porta

A hipertensão porta é definida como um aumento da pressão na veia porta acima de 10 mmHg (o normal é até 5 mmHg). Ela é causada por dois mecanismos principais:

• Resistência Aumentada: Obstrução ao fluxo sanguíneo dentro do fígado devido à fibrose e aos nódulos de regeneração, além da vasoconstrição sinuosidal mediada pela célula estrelada ativada.
• Vasodilatação Esplâncnica: Aumento do fluxo sanguíneo para o sistema porta devido à liberação de vasodilatadores (como o óxido nítrico) na circulação esplâncnica, exacerbando o hiperfluxo.

As consequências da hipertensão porta são diversas e contribuem significativamente para a morbidade da cirrose:

• Varizes Esofágicas e Gástricas: Dilatação de veias no esôfago e estômago, com alto risco de sangramento.
• Hemorroidas: Dilatação das veias hemorroidárias.
• Circulação Colateral: Desenvolvimento de vasos sanguíneos alternativos para desviar o sangue do fígado, como varizes anorretais e a "cabeça de medusa" (veias periumbilicais dilatadas).
• Esplenomegalia: Aumento do baço, frequentemente associado à hiperesplenismo, que pode levar à plaquetopenia e outras citopenias.
• Ascite: Acúmulo de líquido na cavidade peritoneal, resultante da combinação de hipertensão porta e hipoalbuminemia.

Rastreamento para Carcinoma Hepatocelular (CHC)

Devido ao risco elevado de CHC em pacientes cirróticos, o rastreamento regular é mandatório:

• Ultrassonografia de Abdome: Deve ser realizada a cada 6 meses para detecção precoce de nódulos suspeitos.
• Alfafetoproteína (AFP): A dosagem sérica da AFP pode ser utilizada como um marcador complementar, embora sua sensibilidade e especificidade sejam limitadas para o rastreamento isolado.

Achados Laboratoriais

Os exames laboratoriais na cirrose refletem a disfunção hepática e as consequências da hipertensão porta:

• Tempo de Protrombina (TP) / INR Alargado: Indica falha na síntese de fatores de coagulação dependentes de vitamina K pelo fígado.
• Plaquetopenia: É um achado comum e um marcador de cirrose, geralmente devido à esplenomegalia com hiperesplenismo, que sequestra e destrói plaquetas.
• Bilirrubinas Elevadas: Predomínio de bilirrubina direta (conjugada), refletindo a incapacidade do fígado de excretá-la adequadamente. Não é um achado específico de cirrose, mas indica disfunção.
• Hipoalbuminemia: Níveis baixos de albumina sérica, indicando comprometimento da síntese proteica hepática.

Relação TGO/TGP > 1

Um achado laboratorial clássico e de alta relevância para provas é a relação TGO/TGP maior que 1. Embora as aminotransferases (TGO e TGP) possam estar normais ou apenas discretamente elevadas na cirrose (diferente das hepatites agudas), a proporção entre elas é um indicador importante. O fígado cirrótico tem dificuldade em armazenar vitamina B6 (piridoxina), um cofator essencial para a produção de TGP. Consequentemente, a produção de TGP é relativamente menor em comparação com a TGO, mesmo que ambos os valores estejam dentro da faixa de referência ou ligeiramente alterados.

Estadiamento e Escores Funcionais

Dois escores são essenciais para avaliar a gravidade e o prognóstico da cirrose, sendo frequentemente cobrados em provas:

Escore de Child-Pugh

O escore de Child-Pugh é amplamente utilizado na prática clínica para avaliar o prognóstico e a sobrevida de pacientes com cirrose. Ele classifica os pacientes em três classes (A, B ou C) com base em cinco parâmetros clínicos e laboratoriais. A pontuação total determina a classe e, consequentemente, a sobrevida esperada.

A classificação e a sobrevida associada são:

• Classe A (5-6 pontos): Sobrevida em 1 ano de 100%, em 2 anos de 85%.
• Classe B (7-9 pontos): Sobrevida em 1 ano de 80%, em 2 anos de 60%.
• Classe C (> 10 pontos): Sobrevida em 1 ano de 45%, em 2 anos de 35%. Pacientes nesta categoria geralmente necessitam de avaliação para transplante hepático.

Escore MELD (Model for End-Stage Liver Disease)

O escore MELD é utilizado principalmente para determinar a prioridade de pacientes na fila de transplante hepático, mas também reflete a gravidade da doença. Ele é calculado por uma fórmula complexa que considera os níveis de bilirrubina, INR e creatinina. Existem tabelas e aplicativos para facilitar seu cálculo.

Os componentes do MELD são:

• Bilirrubina Total
• INR (Tempo de Protrombina)
• Creatinina

Com este panorama geral da cirrose e suas manifestações, aprofundaremos nas causas específicas nos próximos tópicos, incluindo:

• Doença hepática alcoólica
• Doença hepática gordurosa não-alcoólica (NASH)
• Hepatopatias autoimunes
• Hepatopatias hereditárias (Doença de Wilson, Hemocromatose)

Lembrando que as causas virais (Hepatite B e C) já foram abordadas em outros contextos e são importantes etiologias da cirrose.

Doença Hepática Alcoólica (DHA)

A Doença Hepática Alcoólica (DHA) é uma condição progressiva do fígado causada pelo consumo excessivo e prolongado de álcool. Sua gravidade varia desde esteatose simples até hepatite alcoólica e cirrose, sendo uma das principais causas de doença hepática crônica em todo o mundo.

Conceitos Iniciais

• Consumo de Álcool: A DHA está diretamente relacionada ao consumo elevado de álcool, geralmente acima de 20-40 gramas por dia.
• Fatores de Risco Adicionais: O risco de progressão da doença é maior em mulheres, pacientes com infecção pelo vírus da Hepatite C (HCV) e indivíduos obesos.
• Limites Tóxicos Aproximados:
  • Destilados: cerca de 90 ml/dia
  • Vinho: aproximadamente 330 ml/dia
  • Cerveja: cerca de 1 litro/dia

Progressão da Doença Hepática Alcoólica

A evolução da DHA ocorre em estágios, nem todos os pacientes progridem para as formas mais graves:

• Esteatose Hepática: Presente em 90-100% dos pacientes com consumo crônico de álcool. É a forma mais comum e reversível com a abstinência.
• Hepatite Alcoólica: Desenvolve-se em 10-35% dos pacientes com esteatose hepática. É um quadro agudo, com alta mortalidade se não tratada.
• Cirrose Alcoólica: Ocorre em 8-20% dos pacientes com esteatose hepática. Representa o estágio final e irreversível da doença.

Rastreamento do Abuso de Álcool: Escore CAGE

O escore CAGE é uma ferramenta de triagem rápida para identificar abuso de álcool. Duas ou mais respostas positivas indicam suspeita de abuso.

• C (Cut down): Alguma vez o senhor sentiu que deveria diminuir a quantidade de bebida ou parar de beber?
• A (Annoyed): As pessoas o aborrecem porque criticam o seu modo de beber?
• G (Guilty): O senhor se sente culpado pela maneira com que costuma beber?
• E (Eye opener): O senhor costuma beber para diminuir o nervosismo ou ressaca? Bebe para conseguir fazer as atividades?

Marcadores Laboratoriais de Ingesta Alcoólica

Quando há suspeita de subnotificação do consumo de álcool, exames laboratoriais podem auxiliar no rastreamento:

• Elevação de Aminotransferases: AST e ALT podem estar aumentadas.
• GGT Isolada Elevada: A gama-glutamil transferase (GGT) é um marcador sensível para consumo de álcool, frequentemente elevada de forma isolada.
• Macrocitose (VCM > 100 fL): O álcool interfere na medula óssea, resultando na produção de eritrócitos maiores.
• Carência de Vitaminas: Deficiências de vitaminas B1 (tiamina) e B6 (piridoxina) são comuns devido à má absorção e metabolismo alterado.
• Relação TGO/TGP > 1,5: Embora não seja patognomônico, é um achado característico na DHA, diferenciando-a de outras hepatopatias onde a ALT geralmente predomina.

Hepatite Alcoólica: Quadro Clínico e Diagnóstico

A hepatite alcoólica é uma manifestação aguda e grave da DHA, com alta mortalidade. O quadro clínico e laboratorial inclui:

• Sintomas: Febre, icterícia, ascite, dor abdominal.
• Laboratório:
  • Leucocitose importante com desvio à esquerda (diferente de hepatites virais, que geralmente cursam com leucopenia e linfocitose).
  • Elevação das transaminases, geralmente até 400 U/L.
  • Predomínio de AST sobre ALT (AST/ALT > 1,5).
• Histopatologia: Esteatose e corpúsculos de Mallory (inclusões citoplasmáticas de filamentos intermediários), que são característicos, mas não patognomônicos.

Tratamento da Hepatite Alcoólica

O tratamento da hepatite alcoólica visa reduzir a inflamação e a mortalidade:

• Abstinência Alcoólica: Medida fundamental e prioritária.
• Suporte Nutricional: Essencial para pacientes desnutridos, o que é comum na DHA.
• Corticosteroides: Indicados em casos graves.
  • Indicação: IFD de Maddrey ≥ 32 E/OU presença de encefalopatia hepática.
  • Regime: Prednisolona 40 mg/dia por 4 semanas.

Doença Hepática Esteatótica (DHE)

A Doença Hepática Esteatótica (DHE) é uma condição caracterizada pelo acúmulo de gordura no fígado. O termo "Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica" (DHGNA) entrou em desuso, sendo substituído por uma nomenclatura mais abrangente que reflete as diversas etiologias da esteatose hepática.

Nova Nomenclatura e Classificação

A nova classificação da DHE busca uma abordagem mais precisa, distinguindo as causas e fatores associados:

• Doença Hepática Esteatótica Metabólica (DHEM): Caracterizada pela presença de esteatose hepática associada a pelo menos um dos cinco fatores de risco cardiometabólicos (obesidade, diabetes tipo 2, dislipidemia, hipertensão arterial, resistência à insulina).
• Esteato-Hepatite Metabólica (EHM): Subgrupo da DHEM que apresenta, além da esteatose, inflamação e lesão hepatocelular.
• DHEM-DHA: Pacientes com DHEM que também consomem quantidades significativas de álcool, mas em níveis que não justificariam uma DHA pura.
• Doença Hepática Alcoólica (DHA): Quando o consumo de álcool é a principal e predominante causa da esteatose e lesão hepática.
• DHE com Etiologia Específica: Esteatose causada por outras condições, como lesão hepática induzida por drogas (LHID), doenças monogênicas (ex: doença de Wilson, hemocromatose) ou outras miscelâneas.
• DHE Criptogênica: Define a DHE em indivíduos sem fatores de risco cardiometabólicos conhecidos e sem outras etiologias identificadas para a doença hepática.

Doença Hepática Esteatótica Metabólica (DHEM)

A DHEM é considerada a manifestação hepática da síndrome metabólica, sendo uma das causas mais comuns de doença hepática crônica no mundo ocidental.

Conceitos Iniciais

• Fisiopatologia: Caracterizada por resistência à insulina, levando ao aumento de triglicerídeos no fígado. A obesidade é um fator central.
• Mecanismos Adicionais: Envolve também o aumento de TNF-alfa e estresse oxidativo, que contribuem para a inflamação e progressão da doença.
• Progressão: Pode evoluir para cirrose e suas complicações.
• Fatores de Risco para Cirrose: Pacientes com diabetes mellitus, obesidade e idade superior a 45 anos apresentam maior risco de progressão para cirrose.

Progressão da DHEM

A DHEM pode seguir diferentes caminhos de progressão:

• Esteatose Isolada: Presente em cerca de 80% dos casos, é o acúmulo simples de gordura sem inflamação significativa.
• Esteato-Hepatite Metabólica (EHM/NASH): Ocorre em aproximadamente 20% dos pacientes, caracterizada por esteatose, inflamação e lesão hepatocelular.
• Cirrose: Cerca de 10% dos pacientes com EHM podem evoluir para cirrose.

Manifestações Clínicas e Laboratoriais

• Assintomática: A maioria dos pacientes é assintomática, sendo a doença frequentemente descoberta incidentalmente.
• Aumento de Transaminases: Elevação de ALT e AST, com predomínio de ALT sobre AST (ALT > AST), diferente da DHA.
• Ferritina Elevada: A ferritina pode estar aumentada, atuando como um marcador inflamatório de gravidade.

Abordagem Diagnóstica e Estratificação de Risco

A suspeita de DHEM deve surgir em diversas situações, e a estratificação é crucial para o manejo:

• Quando Suspeitar:
  • Aumento de ALT/AST em exames de rotina.
  • Hepatomegalia.
  • Esteatose hepática detectada em exames de imagem (ex: ultrassonografia).
• Aumento da Suspeita se:
  • Síndrome metabólica associada.
  • Aumento de ALT/AST em 2 a 5 vezes o limite superior da normalidade.
  • Aumento da ferritina.
• Exclusão de Outras Causas: É fundamental excluir outras etiologias de esteatose, como consumo significativo de álcool, infecção pelo vírus C, uso de medicamentos hepatotóxicos e doenças monogênicas (ex: doença de Wilson).

• Estratificação com FIB-4:
  • Risco Baixo: O tratamento foca no manejo da síndrome metabólica.
  • Risco Moderado-Alto: Recomenda-se a avaliação da rigidez hepática por elastografia ultrassonográfica (FibroScan) para determinar o grau de fibrose.
• Biópsia Hepática: Indicada nas seguintes situações:
  • Rigidez hepática > 8,5 kPa (sugestivo de fibrose avançada).
  • Sinais evidentes de cirrose.
  • Dúvida diagnóstica para excluir outras hepatopatias.

Tratamento da DHEM

O tratamento da DHEM é multifacetado, com foco na modificação do estilo de vida e, em alguns casos, em terapias farmacológicas específicas:

• Manejo Geral da Síndrome Metabólica:
  • Dieta e Atividade Física: Essenciais. A perda de peso de pelo menos > 5% do peso corporal, e idealmente > 10%, pode levar à melhora histológica.
• Drogas Específicas para EHM (NASH) ou Fibrose Avançada:
  • Em Pacientes Diabéticos:
    • Glitazonas (ex: pioglitazona): Melhoram a sensibilidade à insulina e podem reduzir a esteatose e inflamação.
    • Análogos de GLP-1 (ex: liraglutida): Promovem perda de peso e podem ter efeitos benéficos na histologia hepática.
    • Nota: A metformina é uma opção no contexto do diabetes e síndrome metabólica, mas não possui efeito direto comprovado sobre a EHM.
  • Em Pacientes Não-Diabéticos:
    • Vitamina E: É a única com evidências de benefício na melhora histológica em pacientes não diabéticos com EHM.

Comparativo - DHA vs DHEM

Hepatopatias Autoimunes

As hepatopatias autoimunes representam um grupo de doenças hepáticas caracterizadas por uma resposta imune desregulada contra componentes do próprio fígado. Abordaremos duas das principais entidades clínicas neste grupo: a Hepatite Autoimune (HAI) e a Colangite Biliar Primária (CBP).

Hepatite Autoimune (HAI)

A Hepatite Autoimune é uma condição inflamatória crônica do fígado, na qual o sistema imunológico ataca os hepatócitos. Sua etiologia é frequentemente idiopática, mas fatores genéticos e ambientais podem estar envolvidos.

• Exclusão Diagnóstica: É fundamental que outras causas de hepatite, como infecções virais, consumo de álcool e uso de drogas hepatotóxicas, sejam excluídas.
• Marcador Sorólogico: Caracteriza-se por hipergamaglobulinemia, com elevação notável dos níveis de Imunoglobulina G (IgG).
• Associações: Frequentemente, a HAI coexiste com outras doenças autoimunes, como vitiligo, diabetes mellitus tipo 1 e tireoidite autoimune.

Tipos de Hepatite Autoimune

A HAI é classicamente dividida em dois tipos principais, baseados nos perfis de autoanticorpos:

Hepatite Autoimune Tipo 1

• Epidemiologia: Mais comum em mulheres jovens, geralmente entre 15 e 40 anos.
• Apresentação Clínica: Pode ser assintomática ou manifestar-se com sintomas inespecíficos como fadiga, anorexia e icterícia.
• Sinais Sugestivos: A presença de artralgia, vitiligo, atraso menstrual ou amenorreia e acne pode ser uma "dica" importante para o diagnóstico.
• Autoanticorpos:
  • FAN (Fator Antinúcleo): O mais frequente, por vezes chamado de "lupoide" devido à sua associação com lúpus.
  • AML (Anticorpo Antimúsculo Liso): Mais específico que o FAN.
  • Anti-Actina: Considerado o mais específico de todos e associado a um pior prognóstico.

Hepatite Autoimune Tipo 2

• Epidemiologia: Mais rara, predominante em meninas e, menos frequentemente, em homens.
• Autoanticorpos:
  • Anti-LKM1 (Anticorpo Anti-Microssomal Fígado-Rim tipo 1): O marcador mais característico.
  • Anti-LC1 (Anticorpo Anticitosol Hepático tipo 1): Presente em cerca de metade dos casos.

Tratamento da Hepatite Autoimune

• Formas Leves/Assintomáticas: Em casos leves ou assintomáticos, o tratamento pode ser de suporte, com monitoramento rigoroso.
• Imunossupressão: A base do tratamento é a imunossupressão, geralmente com corticosteroides (como prednisona), que podem ser combinados com azatioprina para reduzir a dose de corticoide e seus efeitos adversos.
• Transplante Hepático: Indicado para pacientes que não respondem à terapia imunossupressora ou que desenvolvem insuficiência hepática grave.

Colangite Biliar Primária (CBP)

A Colangite Biliar Primária é uma doença autoimune crônica e progressiva que se caracteriza pela destruição inflamatória dos ductos biliares intra-hepáticos de pequeno e médio calibre, localizados nos espaços-porta do fígado (zona 1).

• Epidemiologia: Afeta predominantemente mulheres de meia-idade, geralmente entre 30 e 60 anos.
• Associações: Frequentemente associada a outras doenças autoimunes, sendo as mais comuns a Síndrome de Sjögren, Esclerodermia e Tireoidite de Hashimoto. O FAN pode estar positivo em alguns casos.
• Fisiopatologia: A destruição dos ductos biliares leva à colestase e, consequentemente, à disabsorção de nutrientes.

Manifestações Clínicas e Laboratoriais

• Sintomas: Fadiga (sintoma mais comum e incapacitante), prurido (coceira intensa, especialmente noturna), icterícia, hiperpigmentação cutânea, xantelasmas (depósitos de colesterol na pele), dor óssea.
• Deficiências Nutricionais: Devido à disabsorção de gorduras, há deficiência de vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K), podendo levar à esteatorreia.
• Complicações Ósseas: Aumento significativo do risco de osteoporose.
• Exames Laboratoriais:
  • Elevação de Fosfatase Alcalina (FA) e Gama-Glutamil Transferase (GGT), indicando colestase.
  • Hipergamaglobulinemia, com elevação característica da Imunoglobulina M (IgM).

Diagnóstico da CBP

• Anticorpo Antimitocôndria (AMA): É o marcador sorológico mais importante, presente em cerca de 95% dos casos, sendo altamente específico.
• Exclusão de Obstrução Biliar: Exames de imagem como ultrassonografia (USG) e Colangiopancreatografia Retrógrada Endoscópica (CPRE) são tipicamente negativos, pois a doença afeta a via biliar intra-hepática microscópica, não grandes ductos.

Tratamento da CBP

• Ácido Ursodesoxicólico (UDCA): É a terapia de primeira linha, visando retardar a progressão da doença e melhorar os sintomas.
• Transplante Hepático: Considerado para pacientes que não respondem ao UDCA ou que evoluem para cirrose descompensada.

Hepatopatias Hereditárias

As hepatopatias hereditárias são condições genéticas que resultam em acúmulo de substâncias tóxicas no fígado, levando a danos progressivos. As duas principais doenças abordadas aqui são a Doença de Wilson e a Hemocromatose Hereditária.

Doença de Wilson

A Doença de Wilson é um distúrbio genético autossômico recessivo caracterizado pelo acúmulo excessivo de cobre em diversos tecidos, principalmente no fígado e no sistema nervoso central.

Fisiopatologia

• Mutação Genética: Causada por uma mutação no gene ATP7B, localizado no cromossomo 13.
• Defeito no Metabolismo do Cobre: Essa mutação resulta em:
  • Redução da excreção biliar de cobre.
  • Diminuição da incorporação de cobre na ceruloplasmina.
• Ceruloplasmina: Consequentemente, há uma redução dos níveis séricos de ceruloplasmina, a principal proteína plasmática transportadora de cobre.

Manifestações Clínicas

A doença pode se manifestar de diversas formas, sendo as mais comuns as hepáticas e neuropsiquiátricas.

Forma Hepática

Pode variar desde quadros leves até formas graves:

• Aguda: Hepatite aguda.
• Crônica: Evolução lenta para cirrose, sendo a apresentação mais clássica.
• Fulminante: Insuficiência hepática aguda grave, com alta mortalidade.

Forma Neuropsiquiátrica

Geralmente afeta pacientes jovens (5-30 anos) e inclui:

• Distúrbios do Movimento: Como parkinsonismo, tremores e distonia.
• Alterações de Personalidade: Irritabilidade, depressão, psicose.
• Déficit Cognitivo: Redução da cognição e dificuldades de aprendizado.
• Anéis de Kayser-Fleischer: Depósitos de cobre na córnea, visíveis como anéis dourados ou esverdeados na periferia da íris. Presentes em 98% dos pacientes com lesão do SNC, detectáveis por exame com "lâmpada de fenda".

Outras Manifestações

• Anemia Hemolítica: Anemia hemolítica Coombs-negativa, um achado importante.
• Lesão Tubular Renal: Síndrome de Fanconi ou lesão tubular proximal.
• Ocular: Catarata.

Diagnóstico

• Triagem: Níveis reduzidos de ceruloplasmina sérica.
• Confirmação:
  • Aumento do cobre livre sérico.
  • Aumento da excreção urinária de cobre (cobre urinário de 24h > 100 mcg).
  • Aumento do cobre hepático em biópsia.
  • Presença dos Anéis de Kayser-Fleischer.
  • Teste genético para mutação ATP7B.

Tratamento

• Quelantes de Cobre:
  • D-Penicilamina: Agente quelante que aumenta a excreção urinária de cobre.
  • Trientina: Outro quelante, usado em pacientes intolerantes à penicilamina.
  • Zinco: Reduz a absorção intestinal de cobre e induz a síntese de metalotioneína, que liga o cobre no intestino, impedindo sua absorção.
• Transplante Hepático: É curativo e indicado para casos graves, refratários ao tratamento medicamentoso ou com insuficiência hepática fulminante.

Hemocromatose Hereditária

A Hemocromatose Hereditária é uma doença genética caracterizada pelo acúmulo excessivo de ferro no organismo, levando a danos em diversos órgãos.

• Epidemiologia: É relativamente comum (prevalência de 1:250), sendo mais frequente em homens caucasianos, geralmente entre 40 e 50 anos.
• Diferença de Gênero: Menos comum em mulheres devido à perda mensal de ferro através da menstruação.

Fisiopatologia

A doença é causada por mutações genéticas, sendo as mais comuns C282Y e H63D no gene HFE (herança autossômica recessiva, embora o texto original mencione dominante, a forma mais comum é recessiva). Essas mutações levam a um aumento da absorção intestinal de ferro, resultando em seu depósito excessivo em órgãos como fígado, pâncreas, coração e articulações.

Manifestações Clínicas: Os "6 H's"

A apresentação clínica é clássica e pode ser lembrada pelos "6 H's":

• Hepatomegalia: Aumento do fígado, com risco elevado de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular (CHC).
• Hiperpigmentação: Coloração acinzentada ou bronzeada da pele, por vezes referida como "diabetes bronzeado" quando associada ao diabetes.
• Heart (Coração): Cardiomiopatia, insuficiência cardíaca e arritmias.
• Hipogonadismo: Atrofia testicular em homens e redução da libido em ambos os sexos.
• Hiperglicemia: Diabetes mellitus insulinodependente, presente em cerca de 70% dos pacientes.
• Hartrite (Artrite): Artropatia hemocromatótica, que pode mimetizar pseudogota, afetando principalmente as pequenas articulações das mãos.

Diagnóstico

• Triagem:
  • Elevação da ferritina sérica (> 150-200 ng/mL).
  • Aumento da saturação da transferrina (> 45-60%).
• Confirmação:
  • Teste genético para as mutações C282Y e H63D. É crucial rastrear parentes de primeiro grau dos pacientes diagnosticados.
• Em Casos de Dúvida:
  • Ressonância Magnética (RM) para quantificação do ferro hepático.
  • Biópsia hepática para avaliação histológica e quantificação direta do ferro.

Tratamento

• Flebotomias Terapêuticas: É a base do tratamento. Consiste na remoção seriada de 500 mL de sangue para reduzir os estoques de ferro. O objetivo é manter a ferritina em torno de 50 ng/mL.
• Quelantes de Ferro: A desferroxamina pode ser utilizada em casos específicos, como pacientes com anemia ou insuficiência cardíaca que não toleram flebotomias, mas não é a terapia de primeira linha.
• Transplante Hepático: Não é curativo para a hemocromatose, pois o defeito genético afeta a absorção intestinal de ferro, e o novo fígado também acumulará ferro ao longo do tempo.

Comparativo - Hepatopatias