Os distúrbios do metabolismo da bilirrubina são condições genéticas que afetam as etapas de captação, conjugação ou excreção da bilirrubina, resultando em hiperbilirrubinemia. É fundamental diferenciar as causas de elevação da bilirrubina indireta (não conjugada) e da bilirrubina direta (conjugada), o que direciona o raciocínio diagnóstico.
A Síndrome de Gilbert é um distúrbio hereditário benigno e comum, afetando aproximadamente 8% da população adulta, com maior prevalência no sexo masculino (3:1). É caracterizada por uma leve deficiência da enzima glicuronil transferase (GT), responsável pela conjugação da bilirrubina. Essa deficiência resulta em uma hiperbilirrubinemia indireta leve e persistente, que se manifesta clinicamente como icterícia intermitente, geralmente a partir dos 20 anos de idade.
Os níveis de bilirrubina indireta raramente ultrapassam 5 mg/dL, embora possam chegar a 4 mg/dL em alguns casos. Após a hemólise, é a causa mais frequente de hiperbilirrubinemia não-conjugada leve. Para o diagnóstico, é crucial excluir a hemólise através da contagem de reticulócitos, que se mantém normal na Síndrome de Gilbert.
O diagnóstico é de exclusão, pois os pacientes são geralmente assintomáticos (além da icterícia), não apresentam evidências laboratoriais de hemólise, e as provas de função hepática (TGO, TGP, Fosfatase Alcalina - FA, Gama-Glutamil Transferase - GGT) são normais. A biópsia hepática, que não é rotineiramente necessária, também se mostra normal. Em situações específicas, o teste de restrição calórica (ingestão de apenas 400 kcal em 24 horas) pode ser realizado, demonstrando um aumento significativo da bilirrubina indireta.
Não há necessidade de tratamento específico para a Síndrome de Gilbert, pois é uma condição benigna e sem complicações a longo prazo. Para fins estéticos, o fenobarbital em baixas doses pode ser utilizado para reduzir a intensidade da icterícia, uma vez que ele aumenta a atividade da glicuronil transferase. Curiosamente, o excesso de bilirrubina indireta na Síndrome de Gilbert confere um efeito antioxidante, associado a um menor risco de doenças cardiovasculares e câncer.
As síndromes de Crigler-Najjar são distúrbios hereditários raros, resultantes de uma deficiência mais acentuada da enzima glicuronil transferase (GT), em comparação com a Síndrome de Gilbert. São classificadas em dois tipos, que se distinguem pela gravidade da deficiência enzimática, apresentação clínica e resposta ao tratamento.
Este é o tipo mais grave da doença, caracterizado pela deficiência completa da glicuronil transferase. Os recém-nascidos afetados desenvolvem uma hiperbilirrubinemia indireta severa e rapidamente progressiva, com níveis que podem atingir 18-45 mg/dL, manifestando-se geralmente nos primeiros três dias de vida. A bilirrubina direta está caracteristicamente ausente na bile.
A principal e mais temida complicação é o kernicterus (encefalopatia bilirrubínica), uma condição neurológica devastadora causada pela deposição de bilirrubina não conjugada no cérebro, que pode levar a sequelas neurológicas graves ou à morte no primeiro ano de vida se não houver intervenção adequada.
O tratamento visa reduzir os níveis de bilirrubina e prevenir o kernicterus, sendo essencialmente de suporte e, em última instância, curativo:
Este tipo é menos grave que o Tipo 1, devido a uma deficiência parcial da glicuronil transferase, o que permite alguma atividade enzimática residual. Os níveis de bilirrubina indireta são mais baixos (geralmente entre 6-20 mg/dL), e a icterícia pode ter um início mais tardio, manifestando-se na infância ou adolescência. As complicações neurológicas, como o kernicterus, são raras.
Ao contrário do Tipo 1, a bile pode conter quantidades variáveis de bilirrubina direta. Uma característica distintiva e crucial para o tratamento é que o fenobarbital é eficaz neste tipo, pois estimula a atividade residual da enzima, levando à redução dos níveis de bilirrubina. O fenobarbital pode, inclusive, ser utilizado como um teste diagnóstico para diferenciar o Tipo 1 do Tipo 2, observando-se a resposta terapêutica.
| Característica | Crigler-Najjar Tipo 1 | Crigler-Najjar Tipo 2 |
|---|---|---|
| Deficiência da GT | Completa | Parcial |
| Níveis de BI (mg/dL) | 18-45 (graves) | 6-20 (moderados) |
| Início da Icterícia | Primeiros 3 dias de vida | Infância/Adolescência |
| Risco de Kernicterus | Alto e frequente | Raro |
| Resposta ao Fenobarbital | Não eficaz | Eficaz (reduz BI) |
| Tratamento Curativo | Transplante hepático | Não necessário (fenobarbital controla) |
Estas síndromes são distúrbios hereditários benignos que afetam a excreção da bilirrubina conjugada (direta) pelos hepatócitos para a bile, resultando em hiperbilirrubinemia direta. Ambas as condições são caracterizadas por enzimas hepáticas e colestáticas (TGO, TGP, FA e GGT) normais, indicando que não há dano hepatocelular significativo ou colestase obstrutiva, e geralmente não requerem tratamento específico.
A Síndrome de Dubin-Johnson é causada por um defeito no transporte da bilirrubina conjugada para os canalículos biliares, especificamente uma disfunção da proteína transportadora MRP2 (Multidrug Resistance-associated Protein 2). Os níveis de bilirrubina total geralmente variam entre 2-5 mg/dL, mas podem atingir até 25 mg/dL, com predomínio da bilirrubina direta.
Os pacientes são frequentemente assintomáticos, embora possam apresentar sintomas gastrointestinais vagos, como dor abdominal leve. A icterícia pode ser acentuada ou mesmo desencadeada pelo uso de anticoncepcionais orais ou durante a gravidez. É importante notar que os estigmas de colestase (como prurido ou xantomas) estão ausentes, e as enzimas hepáticas (TGO, TGP) e colestáticas (FA, GGT) são normais.
Uma característica patognomônica, embora a biópsia hepática seja desnecessária para o diagnóstico, é a presença de um pigmento escuro (semelhante à melanina) nos lisossomos dos hepatócitos, especialmente na região centrolobular. O prognóstico é excelente e não há necessidade de tratamento.
A Síndrome de Rotor é um distúrbio do armazenamento e transporte hepático da bilirrubina conjugada, que, após ser conjugada, retorna ao sangue em vez de ser eficientemente excretada na bile. Em muitos aspectos, é clinicamente semelhante à Síndrome de Dubin-Johnson, também cursando com hiperbilirrubinemia direta e enzimas hepáticas normais.
Outra distinção importante é que, na Síndrome de Rotor, não há a pigmentação escura característica dos hepatócitos observada na Síndrome de Dubin-Johnson. Assim como na Dubin-Johnson, a biópsia hepática não é essencial para o diagnóstico, o prognóstico é excelente e não há necessidade de tratamento específico.
| Característica | Síndrome de Dubin-Johnson | Síndrome de Rotor |
|---|---|---|
| Problema Principal | Defeito na excreção biliar da BD (MRP2) | Defeito no armazenamento/transporte hepático da BD |
| Tipo de Hiperbilirrubinemia | Direta (predominante) | Direta (predominante) |
| Enzimas Hepáticas | Normais | Normais |
| Coproporfirina Urinária | Normal total, com predomínio de Coproporfirina I (>80%) | Aumentada (3-5x total), sem predomínio de Coproporfirina I |
| Pigmentação Hepática | Presente (pigmento escuro centrolobular) | Ausente |
| Tratamento | Não necessário | Não necessário |