Hepatite Medicamentosa

A hepatite medicamentosa, também conhecida como DILI (Drug-Induced Liver Injury), é uma condição caracterizada por lesão hepatocelular e/ou colestática do fígado, induzida por substâncias farmacológicas. É um diagnóstico importante no contexto da hepatologia, sendo crucial para a prática clínica e para provas de residência.

Padrões de Lesões Hepáticas

As drogas podem induzir diferentes padrões de lesão hepática, que são importantes para a compreensão da fisiopatologia e do diagnóstico diferencial:

• Padrão Hepatocelular: Caracterizado predominantemente por necrose de hepatócitos. Exemplos incluem paracetamol, halotano, isoniazida, fenitoína e AINEs.
• Padrão Colestático: Envolve principalmente a alteração do fluxo biliar, levando ao acúmulo de bilirrubina e ácidos biliares. Medicamentos como anticoncepcionais orais (ACOs), eritromicina, amoxicilina com clavulanato, rifampicina e sulfametoxazol-trimetoprim (Bactrim) são exemplos clássicos.
• Padrão de Esteatose: Caracterizado pelo acúmulo de gordura (triglicerídeos) nos hepatócitos. Amiodarona, tetraciclina e zidovudina são drogas frequentemente associadas a este padrão.

Epidemiologia

As principais etiologias de hepatite medicamentosa variam conforme a região, mas globalmente, as mais comuns incluem:

• Paracetamol (acetaminofeno): Principal causa de IHA em muitos países.
• Antibióticos (ATB): Diversas classes podem causar DILI.
• Anticonvulsivantes: Como a fenitoína e a carbamazepina.

Manifestações Clínicas

A apresentação clínica da hepatite medicamentosa pode ser bastante variada, o que dificulta o diagnóstico inicial:

• Pode ser completamente assintomática, detectada apenas por alterações em exames laboratoriais de rotina.
• Pode mimetizar manifestações inespecíficas de hepatite aguda ou crônica, como febre, mal-estar geral, dor abdominal no quadrante superior direito, prurido (especialmente em padrões colestáticos), icterícia e anorexia.

Diagnóstico

O diagnóstico da hepatite medicamentosa é essencialmente de exclusão e baseia-se em uma combinação de fatores:

• Relação Temporal: Início dos sintomas ou alterações laboratoriais em até 6 meses após a introdução da droga suspeita.
• Melhora Pós-Suspensão: Resolução ou melhora significativa dos parâmetros hepáticos após a interrupção do medicamento.
• Exames Laboratoriais: Demonstração de lesão hepatocelular (elevação de transaminases, como TGO e TGP) ou colestática (elevação de fosfatase alcalina e gama-GT).
• Exclusão de Outras Causas: É fundamental descartar outras etiologias comuns de hepatite, como hepatites virais (A, B, C, E), hepatite autoimune, doença de Wilson, hemocromatose, entre outras.
• Biópsia Hepática: Considerada em casos de dúvida diagnóstica, quando a etiologia não é clara, ou para avaliar a gravidade e o padrão histopatológico da lesão.

Tratamento

O pilar do tratamento da hepatite medicamentosa é a suspensão imediata da droga suspeita. Além disso, o manejo inclui:

• Medidas de Suporte: Tratamento sintomático, como antieméticos para náuseas e anti-histamínicos para prurido, e monitoramento rigoroso da função hepática.
• Medidas Específicas: Em alguns casos, existem antídotos ou terapias específicas, conforme a droga envolvida, como a N-acetilcisteína para intoxicação por paracetamol.

Tipos de Lesões e Mecanismos

As lesões hepáticas induzidas por drogas podem ser classificadas quanto ao seu mecanismo:

• Dose-Dependentes (Intrínsecas): A toxicidade está diretamente relacionada à dose do medicamento. São previsíveis, reproduzíveis em modelos experimentais e ocorrem em grande parte dos indivíduos expostos a doses elevadas. Quanto maior a dose, maior o risco e a gravidade da lesão.
• Idiossincrásicas: Não são previsíveis e não dependem da dose usual do medicamento. Ocorrem em uma pequena parcela dos indivíduos expostos e podem envolver mecanismos imunológicos (reações de hipersensibilidade) ou metabólicos específicos do paciente (polimorfismos genéticos que alteram o metabolismo da droga).

Drogas Específicas e Considerações

• Paracetamol (Acetaminofeno): Em casos de intoxicação grave, a N-acetilcisteína é o antídoto, sendo mais eficaz se administrada nas primeiras 10-24 horas após a ingestão para repor as reservas de glutationa.
• Esquema RIP (Rifampicina, Isoniazida, Pirazinamida): A isoniazida é a principal droga do esquema antituberculose associada à hepatotoxicidade. A lesão pode ser por toxicidade direta ou por reação idiossincrásica. Em caso de hepatotoxicidade, as três drogas devem ser suspensas e reintroduzidas uma a uma após a normalização dos exames para identificar o agente causador.
• Amiodarona: Pode causar lesão hepática com padrão de esteatose macrovesicular. É comum observar lesão hepática sem elevação significativa de TGO/TGP; um aumento discreto é geralmente tolerável. Lesões mais graves exigem a suspensão da medicação.
• Anticoncepcionais Orais (ACOs): Além da colestase, podem induzir neoplasias de hepatócitos (adenomas), formação de cálculos de colesterol e, raramente, síndrome de Budd-Chiari. A resolução da lesão geralmente ocorre 2-3 meses após a suspensão.
• Anti-hipertensivos: A metildopa é classicamente associada à hepatotoxicidade. Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina (IECA) e Bloqueadores do Receptor de Angiotensina (BRA) também podem causar lesão hepática.
• Amanita (Cogumelo Tóxico): A intoxicação por cogumelos do gênero Amanita (especialmente Amanita phalloides) causa hepatotoxicidade grave. O tratamento inclui penicilina e ácido tióctico.

As Principais de Prova

Paracetamol (Acetaminofeno)

• É a principal causa de hepatite medicamentosa em muitos países, sendo a etiologia mais comum de insuficiência hepática aguda nos EUA.
• A lesão é dose-dependente, ocorrendo geralmente com doses superiores a 10-15 gramas em adultos.
• Primeiras 24 horas: Sintomas inespecíficos como náuseas, vômitos e mal-estar.
• Após 24 horas: Desenvolvimento de lesão hepatocelular grave, com TGO e TGP frequentemente acima de 3.000 U/L, necrose centrolobular e risco de evolução para insuficiência hepática aguda.
• Tratamento Específico: N-acetilcisteína (NAC) por via intravenosa ou oral, com maior eficácia se administrada preferencialmente nas primeiras 8 horas após a ingestão.

Esquema para Tuberculose (RIPE)

• As drogas do esquema RIPE que mais causam hepatotoxicidade são Rifampicina (R), Isoniazida (I) e Pirazinamida (P).
• Critérios para Suspensão:
  • Elevação de TGO ou TGP > 5 vezes o limite superior da normalidade (LSN) em pacientes assintomáticos.
  • Elevação de TGO ou TGP > 3 vezes o LSN em pacientes com sintomas (náuseas, vômitos, icterícia, dor abdominal).
• Manejo: Após a normalização dos exames hepáticos, as drogas devem ser reintroduzidas uma de cada vez para identificar o agente causador da lesão, começando pela rifampicina, seguida pela isoniazida e, por último, pela pirazinamida.

Mnemônico - Padrões de Lesão Hepática e Drogas Associadas