Introdução à Hepatologia

Vascularização Hepática

A vascularização hepática é singular, caracterizada por um duplo suprimento sanguíneo, predominantemente venoso. O fígado recebe sangue de dois grandes sistemas venosos: o sistema cava e o sistema porta.

Sistema Porta Hepático

A veia porta é formada pela confluência de duas grandes veias: a veia mesentérica superior e a veia esplênica. A veia mesentérica inferior, por sua vez, drena para a veia esplênica antes de esta se unir à mesentérica superior. Outras veias importantes que contribuem para o sistema porta incluem a veia gástrica esquerda (também conhecida como veia coronária), que drena a pequena curvatura do estômago, e a veia umbilical, que se encontra obliterada no adulto.

O sangue arterial, proveniente da artéria hepática, embora represente uma menor proporção do fluxo total, é crucial para a nutrição das estruturas biliares e do tecido conjuntivo. No entanto, a importância do leito arterial é menor no contexto do fluxo total, tanto que o clampeamento da artéria hepática pode ser tolerado sem grandes repercussões em algumas situações clínicas.

Primeira Passagem Hepática

Este fluxo direcionado ao fígado é conhecido como primeira passagem hepática. Ele é fundamental, pois permite que o fígado atue como um órgão protetor, metabolizando e detoxificando nutrientes, bactérias e toxinas absorvidas do intestino antes que estas atinjam a circulação sistêmica. Essa função de "filtro" é uma das mais importantes do fígado.

O Lóbulo Hepático e as Funções do Fígado

A unidade funcional do fígado é o lóbulo hepático, uma estrutura poligonal microscopicamente organizada. No centro de cada lóbulo, encontra-se uma veia centro-lobular. Nos vértices desses polígonos, localizam-se os espaços portais (ou tríades portais).

O sangue, uma mistura de 70% venoso (da veia porta) e 30% arterial (da artéria hepática), chega aos hepatócitos através dos ramos terminais nos espaços portais. Ele flui pelos sinusoides hepáticos, que são capilares fenestrados que "banham" os hepatócitos, permitindo a troca de substâncias. Após as funções metabólicas dos hepatócitos, o sangue é coletado pelas veias centro-lobulares.

As veias centro-lobulares se unem para formar veias de maior calibre, que eventualmente confluem nas veias hepáticas direita e esquerda. Estas, por sua vez, drenam diretamente para a veia cava inferior, retornando o sangue à circulação sistêmica.

• Caminho do sangue venoso no fígado: Veia porta > Sinusoides hepáticos > Veia centro-lobular > Veias hepáticas D e E > Veia cava inferior.

Além dos hepatócitos, o fígado abriga células de defesa especializadas: as células de Kupffer. Estas são macrófagos fixos, residentes no fígado, que fagocitam agentes estranhos e detritos, contribuindo para a depuração sanguínea.

Produção e Drenagem da Bile

Os hepatócitos também são responsáveis pela produção de bile. A bile é secretada em pequenos canais, os canalículos biliares, que se formam entre os "muros" de hepatócitos. Esses canalículos drenam a bile para ductos biliares de calibre crescente, que se unem para formar os ductos biliares esquerdo e direito. Estes, por fim, confluem para formar o ducto hepático comum, que se une ao ducto cístico (da vesícula biliar) para formar o ducto colédoco.

Funções Essenciais do Fígado

O fígado desempenha um papel central em diversas funções vitais:

1. Depuração

• Conversão de Bilirrubina Indireta (BI) em Bilirrubina Direta (BD): A bilirrubina indireta, produto do metabolismo do heme, é insolúvel em água e transportada pela albumina. No fígado, ela é conjugada em bilirrubina direta, que é solúvel e pode ser excretada.
• Conversão de Amônia (NH3) em Ureia: A amônia, um subproduto tóxico do metabolismo proteico intestinal, é convertida em ureia no fígado, uma substância muito menos tóxica que pode ser excretada pelos rins. Altas concentrações de amônia são neurotóxicas e podem levar a edema cerebral e encefalopatia hepática.

2. Síntese

• Albumina: O fígado é o principal local de síntese da albumina, a proteína plasmática mais abundante, crucial para a manutenção da pressão oncótica e transporte de diversas substâncias.
• Fatores de Coagulação: A maioria dos fatores de coagulação (exceto o Fator VIII e o Fator de von Willebrand) é sintetizada no fígado. Disfunção hepática pode levar a discrasias sanguíneas e sangramentos.
• Gliconeogênese: Além de armazenar glicose como glicogênio, o fígado é capaz de produzir glicose a partir de precursores não glicídicos (como aminoácidos) através da gliconeogênese. Esta função é vital para manter os níveis glicêmicos normais, especialmente durante períodos de jejum. Pacientes com doença hepática grave podem desenvolver hipoglicemia devido à falha na gliconeogênese.

Metabolismo da Bilirrubina

O metabolismo da bilirrubina é um processo complexo que envolve a formação, transporte, conjugação e excreção da bilirrubina, sendo crucial para a compreensão da icterícia.

1. Formação e Transporte

• As hemácias senis, após aproximadamente 120 dias de circulação, são fagocitadas por macrófagos (principalmente no baço, fígado e medula óssea) em um processo chamado hemocaterese.
• A hemoglobina é liberada e dividida em heme e globina. A globina é reutilizada como aminoácidos.
• O heme é convertido em ferro (reutilizado) e protoporfirina.
• A protoporfirina é então convertida em biliverdina pela enzima heme-oxigenase.
• A biliverdina é rapidamente reduzida a bilirrubina indireta (BI) pela enzima biliverdina redutase.
• A bilirrubina indireta é lipossolúvel e insolúvel em água, sendo transportada no sangue ligada à albumina.

2. Metabolismo Hepático

• Captação: A bilirrubina indireta se dissocia da albumina e é captada pelos hepatócitos.
• Conjugação: Dentro do hepatócito, a bilirrubina indireta é conjugada com ácido glicurônico pela enzima glicuronil transferase, formando a bilirrubina direta (BD), que é hidrossolúvel.
• Excreção: A bilirrubina direta é então ativamente excretada para os canalículos biliares, juntamente com outros componentes da bile. Esta etapa de excreção é considerada a etapa limitante do processo e é a mais vulnerável a danos na célula hepática.

3. Fase Intestinal

• A bilirrubina direta, como parte da bile, é armazenada na vesícula biliar e liberada no intestino delgado via ampola de Vater.
• No intestino, bactérias do cólon ascendente convertem a bilirrubina direta em urobilinogênio.
• Parte do urobilinogênio é reabsorvida e excretada na urina como urobilina (responsável pela cor amarela da urina).
• A maior parte do urobilinogênio permanece no intestino e é oxidada a estercobilina, que é eliminada nas fezes (responsável pela cor marrom das fezes).

Bioquímica Hepática: Abordagem da Icterícia

A icterícia, coloração amarelada da pele e mucosas devido ao acúmulo de bilirrubina, é um sinal clínico importante que exige investigação para determinar se é às custas de bilirrubina indireta (não conjugada) ou direta (conjugada).

Icterícia por Aumento da Bilirrubina Indireta (BI)

A elevação predominante da bilirrubina indireta geralmente indica um problema na fase pré-hepática ou na captação/conjugação hepática da bilirrubina.

Causas Principais

• Hemólise: A destruição excessiva de hemácias libera grandes quantidades de heme, sobrecarregando a capacidade de conjugação do fígado.
  • Achados laboratoriais: Anemia, reticulocitose, aumento da desidrogenase láctica (LDH), diminuição da haptoglobina.
• Distúrbios Hereditários do Metabolismo da Bilirrubina:
  • Síndrome de Gilbert: Deficiência parcial da glicuronil transferase, geralmente assintomática, com elevação leve e intermitente da BI, sem anemia.
  • Síndrome de Crigler-Najjar: Deficiência grave (Tipo I) ou parcial (Tipo II) da glicuronil transferase, levando a hiperbilirrubinemia indireta significativa, sem anemia.

Icterícia por Aumento da Bilirrubina Direta (BD)

A elevação predominante da bilirrubina direta sugere um problema na excreção hepática da bilirrubina ou na drenagem biliar.

Manifestações Clínicas Associadas

• Colúria: Urina escura devido à presença de bilirrubina direta (solúvel).
• Acolia/Hipocolia Fecal: Fezes claras devido à ausência ou redução da estercobilina.
• Prurido: Geralmente indica colestase (obstrução do fluxo biliar) devido ao acúmulo de sais biliares na pele.

Causas Principais

As causas de hiperbilirrubinemia direta podem ser divididas em síndromes hepatocelulares (lesão dos hepatócitos) e síndromes colestáticas (obstrução do fluxo biliar).

1. Hepatites (Síndrome Hepatocelular)

Caracterizadas por lesão dos hepatócitos, levando à liberação de enzimas hepáticas.

• Achados laboratoriais: Elevação significativa de TGO (AST) e TGP (ALT), frequentemente > 10 vezes o limite superior da normalidade. Fosfatase Alcalina (FA) e Gama-Glutamil Transferase (GGT) podem estar "tocadas" (levemente elevadas).
• Relações TGO/TGP:
  • TGO/TGP > 1000 U/L: Sugere hepatite viral aguda ou lesão isquêmica.
  • TGO > TGP em 2 vezes: Fortemente sugestivo de doença hepática alcoólica.
• Investigação da etiologia: Hepatites virais (A, B, C, D, E), hepatite medicamentosa, doença hepática alcoólica, doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA/NASH), hepatite autoimune, desordens metabólicas genéticas (Doença de Wilson, Hemocromatose).

2. Colestase (Síndrome Colestática)

Caracterizada por obstrução ou redução do fluxo biliar, seja intra ou extra-hepática.

• Achados laboratoriais: Elevação proeminente de Fosfatase Alcalina (FA) e Gama-Glutamil Transferase (GGT), frequentemente > 3 vezes o limite superior da normalidade (especialmente FA). TGO e TGP podem estar "tocadas" (levemente elevadas). A 5'-nucleotidase também se encontra aumentada e é mais específica para colestase.
• Investigação inicial: Ultrassonografia de abdome é o exame de imagem de primeira linha para avaliar a presença de dilatação das vias biliares.

Colestase Extra-hepática (com dilatação biliar)

Causada por obstrução mecânica das vias biliares fora do fígado.

• Etiologias: Coledocolitíase (cálculos no ducto colédoco), malignidades (câncer de cabeça de pâncreas, colangiocarcinoma), colangite esclerosante primária (CEP) – que pode ter componentes intra e extra-hepáticos.

Colestase Intra-hepática (sem dilatação biliar)

Causada por disfunção dos hepatócitos ou dos pequenos ductos biliares dentro do fígado.

• Etiologias: Colangite biliar primária (CBP), hepatite medicamentosa (colestática), colangite esclerosante primária (CEP) – que pode ter componentes intra e extra-hepáticos.

3. Distúrbios Hereditários do Metabolismo da Bilirrubina

Síndromes raras que afetam o transporte ou excreção da bilirrubina conjugada.

• Síndrome de Rotor e Síndrome de Dubin-Johnson: Caracterizadas por hiperbilirrubinemia direta, mas com enzimas hepáticas (TGO, TGP, FA, GGT) geralmente normais.