Doenças dos Glomérulos

As doenças glomerulares representam um grupo heterogêneo de condições que afetam a unidade funcional básica do rim. Essas patologias podem manifestar-se através de diferentes síndromes clínicas, cada uma com características próprias que orientam o diagnóstico e tratamento.

Principais Síndromes Clínicas

• Síndrome Nefrítica: caracterizada por inflamação glomerular aguda
• Alterações Urinárias Assintomáticas: achados laboratoriais sem sintomas clínicos evidentes
• Glomerulonefrite Rapidamente Progressiva (GNRP): deterioração acelerada da função renal
• Trombose Glomerular: incluindo síndrome hemolítico-urêmica
• Síndrome Nefrótica: perda maciça de proteínas pela urina

Síndrome Nefrítica (Glomerulonefrite Aguda)

Conceito Fundamental

A síndrome nefrítica, também denominada glomerulonefrite aguda ou glomerulonefrite difusa aguda, representa essencialmente uma glomerulite - processo inflamatório que acomete os glomérulos renais. Este termo facilita a compreensão fisiopatológica da doença: trata-se de inflamação dos capilares glomerulares que compromete a filtração renal.

A inflamação glomerular pode surgir como doença primária (idiopática) ou secundária a condições sistêmicas, incluindo processos infecciosos e doenças autoimunes (colagenoses).

Quadro Clínico e Manifestações Diagnósticas

Tríade Clássica

A apresentação típica da síndrome nefrítica compreende a seguinte sequência fisiopatológica:

Oligúria → Quando as fendas de filtração glomerular ficam obstruídas por células inflamatórias e edema, ocorre redução acentuada do débito urinário. Define-se oligúria como diurese inferior a 400 mL em 24 horas (diferente de anúria, que é inferior a 50 mL/dia). Como o paciente mantém ingestão hídrica normal mas não consegue eliminar adequadamente os líquidos, desenvolve-se congestão volêmica.

Hipertensão Arterial Sistêmica Volume-Dependente → Consequência direta da expansão do volume extracelular por retenção hidrossalina. Trata-se de hipertensão secundária à sobrecarga de volume, não relacionada a mecanismos pressores intrínsecos.

Edema Generalizado Pressórico → Também resultado da congestão volêmica. Este edema difere completamente do edema oncótico observado na síndrome nefrótica. Na síndrome nefrítica, o edema é secundário ao aumento da pressão hidrostática capilar (edema pressórico), podendo evoluir para anasarca.

Hematúria Dismórfica

A hematúria dismórfica constitui o achado patognomônico da síndrome nefrítica. Para compreender sua importância, é fundamental diferenciar os tipos de hematúria:

• Hematúria Não-Glomerular: hemácias apresentam morfologia normal (normocíticas), pois não atravessaram fendas de filtração lesadas. Exemplo: sangramento por ruptura da parede do ureter
• Hematúria Glomerular (Dismórfica): hemácias fragmentadas, deformadas e hipocrômicas devido à passagem forçada através das fendas de filtração comprometidas. Podem aparecer como acantócitos ou outras formas irregulares

Achados Laboratoriais Complementares

Além da tríade clássica e da hematúria dismórfica, a síndrome nefrítica cursa com diversos outros achados laboratoriais importantes:

• Azotemia: elevação de ureia e creatinina séricas, refletindo queda da taxa de filtração glomerular. Torna-se evidente quando a TFG cai abaixo de 40% do normal
• Leucocitúria e Piúria: presença de leucócitos (leucocitúria) e leucócitos degenerados chamados piócitos (piúria) na urina
• Proteinúria Leve (Faixa Nefrítica): perda proteica entre 150 mg e 3,5 g/24h em adultos. Vale ressaltar que todos eliminam proteína na urina fisiologicamente (até 150 mg/dia). Em crianças, considera-se faixa nefrótica acima de 50 mg/kg/dia
• Cilindrúria: presença de cilindros urinários, especialmente cilindros hemáticos

Cilindros Urinários

Os cilindros urinários formam-se pela agregação da proteína de Tamm-Horsfall (produzida na alça de Henle) com diversos elementos celulares ou detritos no túbulo coletor. Embora frequentemente supervalorizados em provas teóricas, têm valor clínico limitado na prática diária. Os principais tipos incluem:

Etiologia da Síndrome Nefrítica

As causas de síndrome nefrítica dividem-se em dois grandes grupos:

1. Glomerulonefrite Pós-Estreptocócica (GNPE)

Representa a principal causa de síndrome nefrítica tanto no Brasil quanto mundialmente.

2. Glomerulonefrites Não Pós-Estreptocócicas

Causas Idiopáticas:

• Nefropatia por IgA (Doença de Berger)
• Vasculite por IgA (Púrpura de Henoch-Schönlein)

Relacionadas à Deposição de Imunocomplexos:

• Glomerulonefrite associada a infecções por Staphylococcus aureus
• Endocardite infecciosa
• Hepatites virais
• Lúpus eritematoso sistêmico (LES)
• Neoplasias

Glomerulonefrite Pós-Estreptocócica (GNPE)

Definição e Epidemiologia

A GNPE constitui a principal causa de síndrome nefrítica em nosso meio, representando uma sequela renal tardia após infecção por Streptococcus β-hemolítico do grupo A (também conhecido como Streptococcus pyogenes). Importante enfatizar que se trata de um evento imunológico, não de processo infeccioso propriamente dito nos rins.

Caracteriza-se como doença predominantemente pediátrica, acometendo principalmente crianças entre 2 e 15 anos de idade, com pico de incidência entre 5 e 12 anos. Existe predomínio no sexo masculino na proporção de 2:1.

Agente Etiológico e Vias de Infecção

Apenas cepas nefritogênicas do Streptococcus β-hemolítico do grupo A são capazes de desencadear GNPE. Os principais antígenos estreptocócicos implicados incluem:

• NAPlr: receptor de plasmina estreptocócica associada a nefrite
• SPEB: exotoxina B pirogênica estreptocócica

A infecção inicial pode ocorrer por duas vias principais, cada uma com período de incubação característico:

Via Faríngea (Faringoamigdalite Estreptocócica)

• Período de incubação: 1 a 3 semanas (média de 10 dias)
• Apresentação mais comum em regiões de clima temperado

Via Cutânea (Piodermite Estreptocócica)

• Período de incubação: 2 a 4 semanas (média de 21 dias)
• Inclui impetigo e erisipela
• Mais comum em regiões tropicais e subtropicais

Manifestações Clínicas

Apresentação Típica: Síndrome Nefrítica Clássica

A GNPE representa o protótipo da síndrome nefrítica, cursando com início abrupto do quadro clínico completo:

• Hematúria macroscópica: presente em 30-50% dos casos, embora hematúria microscópica seja universal
• Oligúria: detectada em até 50% dos pacientes; em 15% dos casos, a diurese pode ser inferior a 200 mL/dia
• Edema: muito comum, surge precocemente na evolução. Inicialmente é periorbitário e matutino, podendo progredir para anasarca
• Hipertensão arterial sistêmica: consequente à expansão volêmica

Sintomas Inespecíficos

• Mal-estar geral
• Dor abdominal inespecífica
• Náuseas
• Dor lombar bilateral (por distensão da cápsula renal)

Complicações Metabólicas

Hipercalemia por Hipoaldosteronismo Hiporreninêmico: A fisiopatologia envolve a seguinte cascata: Queda da TFG → Hipervolemia → Supressão da produção de renina → Diminuição da produção de aldosterona → Redução da excreção de potássio → Hipercalemia

Diagnóstico da GNPE

O diagnóstico da GNPE baseia-se em quatro pilares fundamentais que devem ser sistematicamente investigados:

1. História de Infecção Prévia

Investigar quadro recente de faringoamigdalite ou piodermite estreptocócica (impetigo, erisipela).

2. Período de Incubação Compatível

• Faringite: 1-3 semanas antes do início dos sintomas renais
• Piodermite: 2-4 semanas antes do início dos sintomas renais

3. Comprovação Laboratorial da Infecção Estreptocócica

Solicitar dosagem de anticorpos antiestreptocócicos:

• ASLO (Antiestreptolisina O): melhor marcador para infecções faríngeas (positividade de 80-90%)
• Anti-DNase B: melhor marcador para infecções cutâneas (positividade de 60-70% na pele e 75% na faringe)

Observação: Os marcadores sorológicos (ASLO e Anti-DNase B) podem estar negativos em alguns casos, não excluindo o diagnóstico.

4. Hipocomplementemia Sérica

A redução do complemento sérico é obrigatória para o diagnóstico de GNPE e persiste por até 8 semanas:

• C3: marcador principal, encontra-se reduzido na maioria dos casos
• CH50: também pode estar diminuído
• C4 e C1q: geralmente normais ou discretamente reduzidos

Achados Histopatológicos

Microscopia Óptica e Imunofluorescência

Padrão de glomerulonefrite proliferativa difusa, com proliferação de células endoteliais e mesangiais, infiltrado inflamatório e espessamento da membrana basal glomerular.

Microscopia Eletrônica

Achado característico (embora não universal): depósitos imunes subepiteliais conhecidos como "humps", "gibas" ou "cocorvas". Quando presentes, são altamente sugestivos de GNPE.

Indicações de Biópsia Renal

A biópsia renal está indicada quando a evolução não segue o padrão esperado ("quando algo está estranho"). As principais indicações incluem:

• Insuficiência renal acelerada: deterioração rápida e progressiva da função renal
• Hematúria macroscópica persistente: por mais de 4 semanas
• Proteinúria nefrótica persistente: por mais de 4 semanas
• Hipertensão arterial refratária: por mais de 4 semanas
• Hipocomplementemia prolongada: persistência além de 8 semanas

História Natural e Prognóstico

Evolução Temporal Esperada

• Oligúria: tende a resolver em 3-7 dias
• Edema: duração típica de 7-15 dias
• Hipertensão arterial: normalização em 2-3 dias após melhora do edema
• Hematúria macroscópica: desaparece em até 4 semanas
• Hematúria microscópica: pode persistir por 1-2 anos
• Proteinúria subnefrótica (<1g/dia): pode permanecer por 2-5 anos
• Hipocomplementemia: normaliza em até 8 semanas
• Fase aguda da doença: regride completamente em 6-8 semanas

Prognóstico Geral

A GNPE apresenta excelente prognóstico na população pediátrica:

• Recuperação completa: 95-99% dos casos em crianças não desenvolvem sequelas renais
• Evolução desfavorável: apenas 1-5% dos casos evoluem com complicações, geralmente em poucas semanas
• População adulta e idosa: risco de evolução desfavorável aumenta para aproximadamente 5%
• Recidiva: extremamente rara

Tratamento

Princípios Gerais

NÃO existe tratamento específico para GNPE. A abordagem é exclusivamente de suporte clínico, visando controlar as manifestações da síndrome nefrítica até resolução espontânea do processo inflamatório.

Medidas de Suporte (Manejo da Síndrome Nefrítica)

• Restrição hídrica e salina: 20 mL/kg/dia ou 300-400 mL/dia + reposição das perdas urinárias, mantida até melhora do edema
• Diuréticos de alça: furosemida para controle da congestão volêmica e edema
• Anti-hipertensivos vasodilatadores: quando necessário para controle pressórico
  • Inibidores da ECA (IECA)
  • Hidralazina
  • Antagonistas dos canais de cálcio
• Diálise: reservada para casos com insuficiência renal grave, hipercalemia refratária ou sobrecarga volêmica não responsiva a diuréticos

Antibioticoterapia

Penicilina benzatina (dose única IM) é o antibiótico de escolha. Alternativa para alérgicos: macrolídeos.

Alterações Urinárias Assintomáticas

As principais causas de alterações urinárias em pacientes sem sintomas clínicos evidentes são: a Nefropatia por IgA (Doença de Berger), a Síndrome de Alport e a Hematúria Glomerular Benigna.

Nefropatia por IgA (Doença de Berger)

Introdução e Epidemiologia

A Nefropatia por IgA, também conhecida como Doença de Berger, representa a glomerulopatia primária mais prevalente mundialmente. Afeta predominantemente pacientes jovens, com idade entre 10 e 40 anos (pico aos 22 anos), sendo mais comum no sexo masculino (proporção de 2:1). A característica clínica marcante é a ocorrência de hematúria intermitente, frequentemente precipitada por fatores desencadeantes inespecíficos como infecções respiratórias ou sistêmicas, exercício físico intenso, vacinação ou outros estímulos imunológicos.

Fisiopatologia

A doença decorre do depósito de imunocomplexos contendo IgA no mesângio glomerular, desencadeando inflamação local e lesão renal progressiva em alguns casos. Embora a maioria dos pacientes apresente curso benigno, cerca de 10% podem evoluir com características de síndrome nefrítica, representando um desafio diagnóstico importante.

Apresentação Clínica

A Doença de Berger pode manifestar-se de diversas formas, cada uma com implicações prognósticas distintas:

1. Hematúria Macroscópica Recorrente (40-50% dos casos)

• População: Principalmente crianças e adultos jovens
• Desencadeantes: Episódios repetidos após infecções (especialmente respiratórias), vacinação ou exercício físico extenuante
• Prognóstico: Geralmente favorável, com manutenção da função renal a longo prazo

2. Hematúria Microscópica Persistente (30-40% dos casos)

• Hematúria detectada apenas em exames laboratoriais de rotina
• Pode associar-se a proteinúria subnefrótica em cerca de 35% dos casos
• Aproximadamente 25% apresentam crises intercorrentes de hematúria macroscópica

3. Síndrome Nefrítica (10% dos casos)

Apresentação que pode simular glomerulonefrite pós-estreptocócica, porém com características distintivas cruciais:

• Ausência de período de incubação: Os sintomas surgem concomitantemente ou imediatamente após o fator desencadeante (quando relacionado à infecção faríngea, denomina-se "sinfaringítica")
• Níveis de complemento normais: Diferentemente da GNPE, não há consumo de complemento

4. Síndrome Nefrótica (10% dos casos)

Manifestação menos comum, caracterizada por proteinúria maciça (>3,5g/24h), hipoalbuminemia, edema e dislipidemia.

5. Glomerulonefrite Rapidamente Progressiva (<5% dos casos)

Forma mais grave e rara, com deterioração rápida da função renal e necessidade frequente de terapia dialítica.

Associações Clínicas Importantes

Quando a apresentação renal se associa a manifestações dermatológicas (púrpura palpável), gastrointestinais (dor abdominal, sangramento) e reumatológicas (artrite, artralgia), deve-se considerar o diagnóstico de Vasculite por IgA (Púrpura de Henoch-Schönlein), que pode ser entendida como a forma sistêmica da Doença de Berger. Outras condições associadas incluem doença celíaca e dermatite herpetiforme.

Investigação Diagnóstica

Avaliação Laboratorial

• Urinálise: Presença de hematúria dismórfica (hemácias deformadas indicando origem glomerular)
• Dosagem de complemento: Níveis normais de C3 e C4 (achado característico)
• IgA sérica: Elevação detectada em aproximadamente 50% dos pacientes
• Biópsia cutânea: Depósitos de IgA identificados em cerca de 50% dos casos

Biópsia Renal

Embora seja o padrão-ouro diagnóstico, trata-se de procedimento invasivo com riscos inerentes. As indicações formais incluem:

• Síndrome nefrítica estabelecida
• Proteinúria superior a 500mg/dia
• Insuficiência renal de etiologia não esclarecida

Achados histopatológicos característicos:

• Microscopia óptica: Glomerulopatia mesangial de intensidade variável
• Imunofluorescência: Depósitos de IgA predominantemente no mesângio (padrão diagnóstico)
• Microscopia eletrônica: Imunodepósitos eletrondensos na região mesangial

Prognóstico

A evolução da Doença de Berger é extremamente variável e imprevisível, com espectro amplo de desfechos possíveis:

• Aproximadamente 60% dos pacientes: Evolução benigna, mantendo hematúria persistente sem deterioração da função renal
• Cerca de 40%: Progressão lenta para insuficiência renal crônica ao longo de anos ou décadas
• Aproximadamente 5%: Remissão completa e espontânea da doença
• Cerca de 1%: Evolução fulminante para insuficiência renal terminal

Fatores de Mau Prognóstico

• Sexo masculino
• Idade avançada ao diagnóstico
• Presença de hipertensão arterial
• Proteinúria acima de 1-2g/dia
• Creatinina sérica superior a 1,5mg/dL
• Ausência de episódios de hematúria macroscópica
• Depósito de IgA nas alças capilares glomerulares (além do mesângio)

Abordagem Terapêutica

Conduta Geral

A maioria dos pacientes com Doença de Berger não requer tratamento específico, sendo conduzidos com acompanhamento clínico regular e monitorização laboratorial mensal (função renal, proteinúria e sedimento urinário).

Medidas de Suporte e Nefroproteção

Para pacientes com hipertensão arterial ou proteinúria ≥ 500mg-1g/dia:

• Inibidores da ECA (IECA) ou Bloqueadores do Receptor de Angiotensina II (BRA): Primeira linha, proporcionando nefroproteção, controle pressórico e redução da proteinúria
• Inibidores do SGLT2: Opção adicional com benefício nefroprotetor demonstrado
• Estatinas e ômega-3: Evidências ainda limitadas, porém com potencial benefício em estudos em andamento

Terapia Imunossupressora

Indicações para tratamento imunossupressor agressivo:

• Proteinúria superior a 1g/dia persistente
• Hipertensão arterial não controlada
• Creatinina entre 1,0-1,5mg/dL ou superior
• Alterações histopatológicas de mau prognóstico na biópsia (por exemplo, formação de crescentes)
• Insuficiência renal com necessidade de diálise

Esquema terapêutico:

• Internação hospitalar
• Pulsoterapia com metilprednisolona intravenosa
• Prednisona oral 1mg/kg/dia na fase de manutenção
• Imunossupressor associado: ciclofosfamida ou azatioprina

Síndrome de Alport (Nefrite Hereditária)

Definição e Epidemiologia

A Síndrome de Alport, também denominada nefrite hereditária, constitui uma causa rara, porém importante, de hematúria assintomática na população pediátrica. Caracteriza-se por ser uma doença geneticamente determinada com prognóstico frequentemente reservado.

Base Genética e Padrões de Herança

O defeito molecular fundamental reside em mutações afetando a cadeia alfa-5 do colágeno tipo IV, componente estrutural essencial das membranas basais. A história familiar positiva é característica marcante da doença.

Padrões de herança identificados:

• Herança ligada ao cromossomo X (50-70% dos casos): Forma mais comum, explicando a maior prevalência no sexo masculino
• Herança autossômica dominante (20-30% dos casos)
• Herança autossômica recessiva (10-15% dos casos)

Manifestações Clínicas

Trata-se de distúrbio multissistêmico com acometimento predominante de três sistemas orgânicos:

Manifestações Renais

• Hematúria glomerular (microscópica ou macroscópica)
• Proteinúria progressiva
• Insuficiência renal progressiva, frequentemente evoluindo para doença renal terminal

Manifestações Auditivas

• Surdez neurossensorial: Perda auditiva bilateral progressiva, tipicamente afetando altas frequências

Manifestações Oftalmológicas

• Lenticone anterior: Achado patognomônico presente em aproximadamente 25% dos casos, caracterizado por protrusão cônica da superfície anterior do cristalino
• Outras alterações: manchas retinianas, catarata precoce

Investigação Diagnóstica

• Teste genético: Identificação de mutações nos genes COL4A3, COL4A4 ou COL4A5 (método definitivo)
• Biópsia renal: Alterações características na microscopia eletrônica (adelgaçamento e laminação da membrana basal glomerular)
• Biópsia cutânea: Ausência de expressão de colágeno tipo IV na membrana basal epidérmica (casos ligados ao X)
• Avaliação audiométrica: Documentação da perda auditiva neurossensorial
• Exame oftalmológico completo: Identificação do lenticone anterior e outras alterações

Abordagem Terapêutica

Não existe tratamento curativo para a Síndrome de Alport. A conduta baseia-se em:

• Inibidores da ECA: Nefroproteção e retardo da progressão da doença renal
• Medidas de suporte: Controle pressórico, manejo da proteinúria
• Acompanhamento multidisciplinar: Nefrologia, audiologia, oftalmologia
• Terapia renal substitutiva: Diálise ou transplante renal quando indicado
• Aconselhamento genético: Fundamental para o planejamento familiar

Hematúria Glomerular Benigna (Doença da Membrana Basal Fina)

Definição e Caracterização

A Hematúria Glomerular Benigna, também conhecida como Doença do Adelgaçamento da Membrana Basal Glomerular, representa uma glomerulopatia de natureza familiar ou esporádica, com prevalência comparável à Doença de Berger.

Aspectos Genéticos

Nas formas familiares, caracteriza-se por herança autossômica dominante, afetando múltiplos membros da mesma família.

Apresentação Clínica

• Detecção incidental: Geralmente diagnosticada em exames de rotina (sedimento urinário) durante a infância ou adolescência
• Hematúria microscópica glomerular: Presença de hemácias dismórficas persistente
• Proteinúria leve: Quando presente, mantém-se em níveis baixos
• Função renal preservada: Sem deterioração ao longo do tempo

Investigação Diagnóstica

Achados Histopatológicos na Biópsia Renal

• Microscopia óptica: Tipicamente normal
• Imunofluorescência: Negativa (ausência de depósitos imunes)
• Microscopia eletrônica: Redução difusa da espessura da membrana basal glomerular (achado diagnóstico)

Prognóstico e Conduta

O prognóstico é excelente, com manutenção da função renal normal ao longo da vida. A conduta primordial consiste em:

• Orientação ao paciente e familiares: Esclarecimento sobre o caráter benigno da condição
• Acompanhamento clínico periódico: Monitorização da função renal e proteinúria
• Tranquilização: Evitar investigações e intervenções desnecessárias

Considerações Sobre Biópsia Renal

Indicações Formais

• Síndrome nefrótica em adultos
• Lesão renal aguda ou doença renal crônica de etiologia não esclarecida
• Lesão renal aguda prolongada (sem recuperação esperada)
• Proteinúria superior a 1g/24h associada a hematúria
• Situações em que o resultado modificará a conduta terapêutica (exemplo: nefrite lúpica)
• Necessidade de aconselhamento genético em doenças hereditárias (exemplo: Síndrome de Alport)
• Disfunção de rim transplantado (excluídas toxicidade medicamentosa e causas obstrutivas)

Complicações Potenciais

• Complicações locais: Dor, infecção no sítio de punção
• Punção inadvertida: Fígado, pâncreas, aorta ou outros órgãos adjacentes
• Complicações hemorrágicas:
  • Hematúria macroscópica transitória (comum e autolimitada)
  • Hematúria macroscópica com obstrução ureteral por coágulos
  • Hematoma capsular (causando dor intensa)
  • Hematoma perirrenal
• Necessidade de intervenção cirúrgica: Raramente, controle de sangramento pode requerer nefrectomia

Glomerulonefrite Rapidamente Progressiva (GNRP)

Definição e Conceito

A Glomerulonefrite Rapidamente Progressiva representa uma síndrome nefrítica de evolução fulminante, caracterizada por deterioração acelerada da função renal, progredindo para insuficiência renal terminal em semanas a poucos meses. A lesão glomerular é frequentemente irreversível, tornando a GNRP uma emergência nefrológica que demanda reconhecimento e intervenção precoces.

Apresentação Clínica

Manifestações Renais

• Oligúria acentuada: Redução marcante do débito urinário, podendo evoluir para anúria
• Deterioração rápida da função renal: Elevação progressiva de ureia e creatinina em dias a semanas
• Hematúria e proteinúria: Geralmente presentes no sedimento urinário

Síndrome Urêmica

Em muitos casos, as manifestações iniciais relacionam-se diretamente à uremia avançada (taxa de filtração glomerular <20% do normal, creatinina >5mg/dL):

• Encefalopatia urêmica: Alteração do estado mental, asterixis, convulsões
• Pericardite urêmica: Dor torácica, atrito pericárdico
• Diátese hemorrágica urêmica: Sangramentos espontâneos por disfunção plaquetária

Diagnóstico Histopatológico

Achado Característico: Crescentes Glomerulares

A biópsia renal na fase precoce da GNRP revela a formação de crescentes glomerulares (proliferação extracapilar) em mais de 50% dos glomérulos. Os crescentes resultam do extravasamento de monócitos e fibrinogênio para o espaço de Bowman, com formação de rede de fibrina que progressivamente comprime as alças capilares glomerulares e o folheto externo da cápsula de Bowman, culminando em necrose e esclerose glomerular irreversível.

Classificação Etiológica da GNRP

O padrão de imunofluorescência direta na biópsia renal permite a classificação da GNRP em três tipos principais, cada qual com implicações diagnósticas e terapêuticas específicas:

Tipo I: Doença Mediada por Anticorpos Anti-Membrana Basal (10% dos casos)

• Protótipo clínico: Síndrome de Goodpasture
• Mecanismo patogênico: Deposição de anticorpos dirigidos contra a membrana basal glomerular
• Imunofluorescência: Padrão linear de deposição de IgG ao longo da membrana basal
• Dosagem de complemento: Normal
• Sorologia: Anticorpo anti-membrana basal glomerular positivo

Tipo II: Doença Mediada por Imunocomplexos (45% dos casos)

• Causas representativas: Doença de Berger, glomerulonefrite pós-estreptocócica, endocardite infecciosa, hepatites virais (B e C), nefrite lúpica
• Mecanismo patogênico: Deposição de imunocomplexos circulantes no glomérulo
• Imunofluorescência: Padrão granular (depósitos irregulares e grosseiros de imunoglobulinas e complemento)
• Dosagem de complemento: Reduzida (consumo por ativação da via clássica)

Tipo III: Doença Pauci-Imune (45% dos casos)

• Vasculites ANCA-positivas: Poliarterite microscópica e Granulomatose com Poliangeíte (Wegener)
• Mecanismo patogênico: Lesão glomerular mediada por neutrófilos, sem deposição significativa de imunoglobulinas
• Imunofluorescência: Negativa ou mínima (ausência de depósitos imunes significativos)
• Dosagem de complemento: Normal
• Sorologia: ANCA positivo (c-ANCA ou p-ANCA)

Síndrome de Goodpasture

Definição e Epidemiologia

A Síndrome de Goodpasture representa uma doença autoimune rara, caracterizada pela produção de anticorpos dirigidos contra a membrana basal de glomérulos renais e alvéolos pulmonares. Apresenta marcante predominância no sexo masculino (proporção 6:1) e afeta preferencialmente adultos jovens na faixa etária de 20 a 40 anos.

Fatores de Risco e Desencadeantes

• Tabagismo: Associação bem estabelecida, possivelmente por exposição antigênica pulmonar
• Infecções respiratórias recentes: Podem precipitar o início do quadro clínico
• Exposição a hidrocarbonetos voláteis: Solventes orgânicos e outros compostos químicos

Fisiopatologia

A doença resulta da formação de anticorpos IgG anti-membrana basal dirigidos especificamente contra o domínio NC1 da cadeia alfa-3 do colágeno tipo IV, componente estrutural comum às membranas basais glomerulares e alveolares. A ligação desses autoanticorpos desencadeia resposta inflamatória mediada por complemento e neutrófilos, culminando em lesão tecidual progressiva.

Quadro Clínico

Manifestações Pulmonares (Geralmente Precedem as Renais)

• Hemoptise: Sintoma predominante e frequentemente inicial, variando de escarro hemoptoico a hemorragia alveolar maciça
• Dispneia progressiva: Secundária a hemorragia alveolar e comprometimento das trocas gasosas
• Infiltrados pulmonares difusos: Detectados em radiografia ou tomografia de tórax
• Anemia aguda: Resultante de sangramento alveolar significativo

Manifestações Renais

• Síndrome nefrítica de evolução fulminante
• Hematúria macroscópica ou microscópica
• Proteinúria (tipicamente não nefrótica)
• Deterioração rápida da função renal
• Oligúria progredindo para anúria

Diagnósticos Diferenciais

A associação de hemorragia alveolar com glomerulonefrite (síndrome pulmão-rim) pode ocorrer em diversas condições, exigindo diferenciação cuidadosa:

• Leptospirose: Consideração importante na prática clínica brasileira, especialmente em contexto epidemiológico sugestivo
• Granulomatose com Poliangeíte (Wegener): Vasculite ANCA-positiva com envolvimento de vias aéreas superiores
• Poliarterite Microscópica: Vasculite pauci-imune ANCA-positiva
• Nefrite Lúpica com hemorragia alveolar: Contexto de lúpus eritematoso sistêmico

Espectro Clínico: Goodpasture vs Síndrome Anti-MBG Isolada

Síndrome de Goodpasture (Acometimento Pulmonar + Renal)

• Faixa etária: 20-40 anos
• Predomínio: Sexo masculino (6:1)
• Manifestações: Hemorragia alveolar + glomerulonefrite

Síndrome Anti-MBG Isolada (Apenas Acometimento Renal)

• Faixa etária: 50-70 anos (mais tardia)
• Predomínio: Sexo feminino
• Manifestações: Glomerulonefrite isolada, sem sintomas pulmonares

Investigação Diagnóstica

Sorologia

• Anticorpo anti-membrana basal glomerular (anti-MBG): Positivo em mais de 90% dos casos
• Dosagem de complemento (C3, C4): Níveis normais (característica importante)

Biópsia Renal (Padrão-Ouro)

• Microscopia óptica: Glomerulonefrite necrosante com formação de crescentes (presente em mais de 50% dos glomérulos)
• Imunofluorescência: Padrão linear de deposição de IgG ao longo da membrana basal glomerular (achado patognomônico)
• Microscopia eletrônica: Ausência de depósitos eletrondensos discretos

Exames Complementares

• Radiografia ou TC de tórax: infiltrados alveolares bilaterais difusos
• Broncoscopia com lavado broncoalveolar: macrófagos carregados de hemossiderina
• Função renal: elevação progressiva de ureia e creatinina
• Hemograma: anemia (por sangramento alveolar e/ou doença renal)

Abordagem Terapêutica

Tratamento de Primeira Linha: Plasmaférese

A plasmaférese constitui o tratamento padrão-ouro na fase aguda da Síndrome de Goodpasture, visando à remoção rápida dos anticorpos anti-MBG circulantes e à prevenção de lesão adicional aos órgãos-alvo.

• Protocolo: Sessões diárias ou em dias alternados
• Duração: Geralmente 2 semanas ou até negativação dos anticorpos
• Volume trocado: 1-1,5 vezes o volume plasmático

Imunossupressão Combinada

Paralelamente à plasmaférese, inicia-se terapia imunossupressora para suprimir a produção adicional de autoanticorpos:

• Internação hospitalar
• Pulsoterapia com metilprednisolona: 500mg-1g IV por 3 dias
• Prednisona oral de manutenção: 1mg/kg/dia, com desmame gradual
• Ciclofosfamida: 2mg/kg/dia VO ou pulsos IV mensais, ou
• Azatioprina: Alternativa em casos selecionados

Suporte e Medidas Adjuvantes

• Terapia renal substitutiva (hemodiálise) quando indicada
• Suporte ventilatório nos casos de hemorragia alveolar grave
• Transfusões sanguíneas conforme necessário
• Profilaxia de infecções oportunistas durante imunossupressão

Prognóstico

O prognóstico depende fundamentalmente da precocidade do diagnóstico e do início do tratamento:

• Tratamento precoce: Pode resultar em recuperação completa da função renal e resolução da hemorragia alveolar
• Diagnóstico tardio: Maior risco de insuficiência renal terminal e sequelas pulmonares permanentes
• Mortalidade: Significativamente reduzida com terapia adequada, porém ainda elevada nos casos não tratados ou diagnosticados tardiamente

Padrão de Complemento nas Síndromes Nefríticas

O comportamento dos níveis séricos de complemento (C3 e C4) constitui ferramenta diagnóstica valiosa na diferenciação etiológica das síndromes nefríticas:

Síndrome Hemolítico-Urêmica (SHU)

Definição e Conceito

A Síndrome Hemolítico-Urêmica representa o principal exemplo clínico de trombose glomerular, caracterizada pela tríade de anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e insuficiência renal aguda. Constitui importante causa de lesão renal aguda na população pediátrica, particularmente em regiões com condições sanitárias precárias.

Epidemiologia

• Faixa etária: Predomínio em crianças de 2 a 4 anos de idade
• Distribuição geográfica: Maior incidência em países em desenvolvimento
• Fatores predisponentes: Condições inadequadas de higiene e saneamento básico

Fisiopatologia

SHU Típica (Associada a Diarreia - D+)

A forma clássica da SHU inicia-se com infecção gastrintestinal por cepas de Escherichia coli produtoras de toxina Shiga (também denominada verotoxina), sendo o sorotipo O157:H7 o mais frequentemente implicado.

Sequência fisiopatológica:

• Fase 1 - Gastroenterite: Diarreia aquosa que pode evoluir para diarreia sanguinolenta (colite hemorrágica)
• Fase 2 - Toxemia: A toxina Shiga é absorvida pela mucosa intestinal e alcança a circulação sistêmica
• Fase 3 - Lesão endotelial: A toxina liga-se a receptores específicos (Gb3) nas células endoteliais renais, causando lesão celular direta
• Fase 4 - Microtrombose: Formação de trombos de fibrina e plaquetas nas alças capilares glomerulares
• Fase 5 - Hemólise mecânica: Fragmentação de eritrócitos ao atravessarem a rede de fibrina (hemólise microangiopática com formação de esquizócitos)

Quadro Clínico

Sequência Temporal Típica

Criança previamente hígida desenvolve:

• Dias 1-7: Diarreia aquosa, frequentemente evoluindo para diarreia com sangue
• Dias 7-14: Surgimento da tríade característica (período médio de 7 dias após início da diarreia, podendo variar)

Tríade Clássica da SHU

1. Anemia Hemolítica Microangiopática

• Anemia aguda com reticulocitose
• Presença de esquizócitos no esfregaço de sangue periférico (achado patognomônico)
• Hiperbilirrubinemia indireta
• Elevação de desidrogenase láctica (LDH)
• Haptoglobina reduzida ou ausente
• Coombs direto negativo (hemólise não imune)

2. Insuficiência Renal Aguda

• Elevação de ureia e creatinina
• Oligúria ou anúria
• Hematúria e proteinúria
• Hipertensão arterial
• Sobrecarga volêmica

3. Trombocitopenia por Consumo

• Plaquetopenia significativa (< 150.000/mm³, frequentemente < 50.000/mm³)
• Manifestações hemorrágicas variáveis: petéquias, equimoses, sangramento mucoso
• Consumo periférico de plaquetas nos trombos glomerulares

Investigação Diagnóstica

Exames Laboratoriais Essenciais

• Hemograma completo: Anemia normocítica normocrômica, trombocitopenia
• Esfregaço de sangue periférico: Esquizócitos (células fragmentadas) - achado patognomônico
• Marcadores de hemólise: LDH elevado, bilirrubina indireta aumentada, haptoglobina diminuída
• Teste de Coombs direto: Negativo (excluindo hemólise autoimune)
• Função renal: Ureia e creatinina elevadas
• Urinálise: Hematúria, proteinúria, cilindros
• Coprocultura: Identificação de E. coli O157:H7 (quando disponível)
• Pesquisa de toxina Shiga nas fezes: Confirmação etiológica (técnicas de PCR ou ELISA)

Abordagem Terapêutica

Princípios Fundamentais do Tratamento

A SHU típica (associada a diarreia) é uma condição autolimitada, e o tratamento baseia-se fundamentalmente em medidas de suporte:

Medidas de Suporte

• Hidratação adequada: Correção e manutenção do estado volêmico
• Controle pressórico: Manejo da hipertensão arterial
• Correção de distúrbios eletrolíticos: Hipercalemia, acidose metabólica
• Suporte nutricional: Manutenção de aporte calórico adequado
• Transfusões de hemácias: Quando hemoglobina < 6-7g/dL ou sintomas de anemia grave
• Diálise: Indicada em casos de oligúria/anúria prolongada, hipervolemia refratária, hipercalemia grave ou uremia sintomática

Condutas NÃO Recomendadas

• Antibióticos: Contraindicados pelo risco de aumentar liberação de toxina
• Agentes antidiarreicos: Podem prolongar o tempo de exposição à toxina
• Transfusão profilática de plaquetas: Não indicada na ausência de sangramento ativo
• Anticoagulação: Sem benefício comprovado e risco de sangramento

Evolução e Prognóstico

História Natural

A SHU típica é uma doença autolimitada, com duração usual de 7 a 21 dias. A maioria dos pacientes apresenta recuperação completa com suporte adequado.

Desfechos Clínicos

• Mortalidade: Inferior a 5% com tratamento de suporte adequado
• Recuperação completa da função renal: Aproximadamente 70% dos casos
• Sequela renal (disfunção renal crônica em algum grau): Cerca de 30% dos pacientes
• Dependência permanente de diálise: Aproximadamente 5% dos casos

Fatores de Pior Prognóstico

• Oligúria ou anúria prolongada (> 7 dias)
• Necessidade de diálise por período extenso
• Manifestações neurológicas (letargia, convulsões, coma)
• Leucocitose acentuada na apresentação
• SHU atípica (não associada a diarreia)

SHU Atípica (Não Associada a Diarreia - D-)

Representa forma menos comum da doença, geralmente relacionada a alterações genéticas ou adquiridas no sistema regulador do complemento. Caracteriza-se por:

• Ausência de pródrome diarreico
• Maior taxa de recorrência
• Prognóstico mais reservado
• Possível benefício com terapias dirigidas ao complemento (eculizumabe)

Síndrome Nefrótica

A síndrome nefrótica representa uma condição clínico-laboratorial única na medicina, sendo definida por critérios laboratoriais específicos. Diferentemente de outras síndromes, seu diagnóstico baseia-se primariamente em achados quantitativos de perda proteica urinária. Os critérios diagnósticos variam conforme a faixa etária do paciente.

Critérios Diagnósticos Laboratoriais

Para o diagnóstico da síndrome nefrótica, utilizamos diferentes métodos de quantificação proteica:

• Coleta de urina de 24 horas: proteinúria superior a 3,5 g/dia em adultos ou acima de 40-50 mg/kg/dia em crianças
• Amostra isolada de urina: relação proteína/creatinina maior que 2 (pediátrico) ou maior que 3 (adulto)

Fundamentos da Proteinúria

Para compreender a síndrome nefrótica, devemos primeiro entender a fisiologia normal da filtração proteica renal. Em condições normais, eliminamos até 150 mg/dia de proteínas na urina. Apesar de o glomérulo permitir a passagem de até 1 g/dia de proteínas, os túbulos renais reabsorvem a maior parte dessas proteínas filtradas, mantendo a excreção final em níveis fisiológicos.

Quando ocorre proteinúria patológica, podemos classificá-la de acordo com o mecanismo fisiopatológico subjacente:

• Proteinúria tubular: causada por lesão tubular com perda da capacidade reabsortiva. Caracteriza-se por valores inferiores a 1 g/dia, pois a filtração glomerular permanece preservada
• Proteinúria glomerular: decorrente de lesão na barreira de filtração glomerular, permitindo passagem excessiva de proteínas. Manifesta-se com valores superiores a 1 g/dia
• Proteinúria por hiperfluxo: observada no mieloma múltiplo, onde há hiperprodução de proteínas de baixo peso molecular (cadeias leves) que sobrecarregam a capacidade de reabsorção tubular

Barreiras de Proteção Glomerular

Dois mecanismos principais impedem a perda proteica excessiva no glomérulo saudável:

• Barreira de carga: composta pela membrana basal glomerular, que possui carga negativa repelindo proteínas também negativas (como a albumina). Quando lesada, resulta em proteinúria "seletiva", com perda predominante de albumina
• Barreira de tamanho: formada pelos podócitos e suas fendas diafragmáticas, que funcionam como filtro físico baseado no tamanho molecular. Sua lesão causa proteinúria "não seletiva", com perda de proteínas de diversos tamanhos

Albumina e Filtração Glomerular

A albumina é a proteína mais abundante no plasma sanguíneo, com concentrações normais entre 3,5 e 5,0 g/dL. Mesmo em condições fisiológicas, ocorre filtração de pequena quantidade de albumina, com eliminação urinária de até 30 mg/dia. Este valor representa apenas uma fração dos 150 mg/dia totais de proteínas normalmente excretadas.

Manifestações Clínicas

A síndrome nefrótica clássica caracteriza-se pela tétrade: proteinúria maciça, hipoalbuminemia, edema e hiperlipidemia. Cada componente dessa tétrade gera consequências clínicas específicas que devem ser reconhecidas e manejadas adequadamente.

Proteinúria Maciça

A perda proteica urinária em grande quantidade não se limita à albumina. Diversas proteínas plasmáticas importantes são eliminadas, gerando múltiplas repercussões sistêmicas:

Redução da Albumina Sérica

A hipoalbuminemia é consequência direta da perda urinária superior à capacidade de síntese hepática. Valores normais de albumina situam-se entre 3,5 e 5,0 g/dL. Na síndrome nefrótica, observamos reduções significativas que comprometem a pressão oncótica plasmática.

Diminuição da Antitrombina III

A antitrombina III é um anticoagulante endógeno essencial para regulação da coagulação. Sua perda urinária resulta em estado de hipercoagulabilidade, aumentando significativamente o risco de eventos trombóticos, particularmente trombose venosa profunda e trombose da veia renal.

Depleção de Imunoglobulinas

A perda de imunoglobulinas, especialmente IgG, compromete a defesa imunológica humoral. Os pacientes tornam-se particularmente suscetíveis a infecções por bactérias encapsuladas, sendo o Streptococcus pneumoniae o patógeno mais relevante clinicamente. Este agente é a bactéria encapsulada mais comum na prática médica e o principal causador de peritonite primária em pacientes nefróticos.

Perda de Transferrina

A transferrina é a proteína transportadora de ferro no organismo. Sua eliminação urinária pode resultar em anemia ferropriva que não responde à reposição oral de ferro, pois não há transportador suficiente para promover a absorção e distribuição adequadas do mineral suplementado.

Alterações Hormonais e Eletrolíticas

A perda de proteínas transportadoras de hormônios pode gerar reduções nos níveis de T4 total, mimetizando hipotireoidismo. Similarmente, a diminuição de proteínas carreadoras de cálcio pode cursar com hipocalcemia laboratorial, embora geralmente sem manifestações clínicas significativas, pois o cálcio ionizado permanece normal.

Edema

O edema nefrótico possui características peculiares que o diferenciam de edemas de outras etiologias. Compreender sua fisiopatologia é fundamental para o manejo adequado.

Mecanismo Fisiopatológico

O edema resulta da hipoalbuminemia, que reduz a pressão oncótica plasmática. Com menor pressão oncótica, o fluido intravascular extravasa para o interstício. Trata-se, portanto, de um edema por redução de pressão oncótica, e não por aumento de pressão hidrostática como ocorre na insuficiência cardíaca.

Localização Preferencial

O edema periorbitário representa a manifestação mais característica da síndrome nefrótica. A região periorbitária é particularmente sensível a reduções na pressão oncótica, tornando-se o local de acúmulo de fluido mais precoce e evidente. Embora o edema possa manifestar-se em membros inferiores, na forma de ascite ou até como edema agudo de pulmão nos casos graves, o edema periorbitário permanece como o achado clínico mais típico e sugestivo.

Resposta ao Tratamento

Uma característica marcante do edema nefrótico é sua excelente resposta à corticoterapia em muitos casos, especialmente na doença de lesão mínima. Esta resposta favorável ao corticoide contrasta com o edema de outras etiologias e pode ter valor diagnóstico e prognóstico.

Hiperlipidemia

A elevação dos lipídios séricos na síndrome nefrótica resulta de uma resposta compensatória hepática inadequada à perda proteica.

Fisiopatologia

Em resposta à hipoalbuminemia persistente, o fígado aumenta a síntese de diversas proteínas na tentativa de compensar as perdas. Além de proteínas, há aumento concomitante na produção de lipoproteínas. Entretanto, enquanto a produção de albumina permanece insuficiente para normalizar seus níveis séricos, a produção de lipoproteínas excede sua eliminação renal, resultando em hiperlipidemia sustentada.

Manifestações e Consequências

A hiperlipidemia manifesta-se clinicamente por lipidúria, evidenciada no exame microscópico da urina pela presença de corpos graxos ovalados. Quando estes corpos lipídicos se agregam à proteína de Tamm-Horsfall, formam-se os cilindros lipídicos, achado altamente sugestivo (embora não patognomônico) de síndrome nefrótica.

A hiperlipidemia crônica não tratada aumenta o risco cardiovascular, predispondo a eventos como infarto agudo do miocárdio e acidente vascular encefálico, processo denominado aterogênese acelerada.

Complicações Infecciosas

A depleção de imunoglobulinas torna os pacientes nefróticos particularmente vulneráveis a infecções bacterianas. A peritonite bacteriana primária (espontânea) causada por Streptococcus pneumoniae representa a infecção mais característica e frequente, devendo ser sempre considerada em pacientes nefróticos com dor abdominal e febre.

Hipercoagulabilidade

A síndrome nefrótica predispõe a eventos trombóticos por múltiplos mecanismos: perda de antitrombina III, hemoconcentração relativa devido ao edema, estase venosa e alterações nos fatores de coagulação. A trombose pode ocorrer em qualquer território vascular, mas a trombose de veia renal merece destaque especial por sua frequência e implicações clínicas.

Trombose de Veia Renal

Esta complicação ocorre preferencialmente em pacientes com nefropatia membranosa e glomerulonefrite membranoproliferativa, embora possa surgir em qualquer causa de síndrome nefrótica.

Quadro clínico: O rim afetado aumenta de volume de forma assimétrica, causando distensão da cápsula renal. O paciente apresenta dor lombar aguda acompanhada de hematúria e piora da proteinúria. Pode haver deterioração da função renal. No sexo masculino, quando a trombose acomete a veia renal esquerda, pode surgir varicocele de início súbito no lado esquerdo, pois a veia espermática esquerda drena para a veia renal (ao contrário da direita, que drena diretamente para a veia cava inferior).

Diagnóstico: A combinação de hematúria, piora da proteinúria, assimetria renal ao exame de imagem e deterioração da função renal em paciente nefrótico sugere fortemente trombose de veia renal.

Tratamento: Anticoagulação plena está indicada.

Avaliação Diagnóstica

Diante de um paciente com síndrome nefrótica, devemos realizar investigação sistemática buscando causas secundárias e definindo a etiologia específica para direcionamento terapêutico adequado.

Exames Laboratoriais Essenciais

• Hemoglobina glicada (HbA1c): rastreio de diabetes mellitus, uma das principais causas secundárias
• Fator antinúcleo (FAN): rastreamento de doenças autoimunes, particularmente lúpus eritematoso sistêmico
• Dosagem de complemento (C3 e C4): avaliação de consumo de complemento, que auxilia no diagnóstico diferencial entre as glomerulopatias
• Sorologias virais: hepatites B e C, HIV, que podem causar glomerulopatias secundárias
• Autoanticorpos específicos: ANCA (anticorpo anticitoplasma de neutrófilo) e anti-MBG (antimembrana basal glomerular) para vasculites e síndrome de Goodpasture
• Eletroforese de proteínas séricas e urinárias: investigação de gamopatias monoclonais e amiloidose
• Imunofixação: complementa a eletroforese na detecção de proteínas monoclonais

Biópsia Renal

A biópsia renal é quase sempre necessária em adultos com síndrome nefrótica para definição diagnóstica precisa. As glomerulopatias primárias são classificadas conforme achados histopatológicos específicos. Em crianças de 1 a 10 anos com apresentação clássica e complemento normal, pode-se presumir doença de lesão mínima e iniciar tratamento empírico sem biópsia inicial.

Métodos Diagnósticos Complementares

Métodos não invasivos têm sido estudados como alternativas ou complementos à biópsia, incluindo cintilografia com gálio-67 e pesquisa de anticorpos específicos, embora ainda não substituam a biópsia na maioria dos casos.

Etiologia da Síndrome Nefrótica

A síndrome nefrótica pode resultar de causas primárias (glomerulopatias primárias) ou secundárias (decorrentes de doenças sistêmicas). As causas primárias são classificadas segundo padrões histopatológicos específicos observados na biópsia renal.

Causas Secundárias

Múltiplas condições sistêmicas podem manifestar-se com síndrome nefrótica, incluindo lúpus eritematoso sistêmico, neoplasias, hipertensão arterial sistêmica de longa data, diabetes mellitus, amiloidose, hepatites virais, uso de drogas nefrotóxicas, entre outras.

Causas Primárias (Glomerulopatias Primárias)

• Doença de lesão mínima
• Glomeruloesclerose focal e segmentar (GESF)
• Glomerulonefrite proliferativa mesangial
• Glomerulonefrite membranosa (nefropatia membranosa)
• Glomerulonefrite mesangiocapilar ou membranoproliferativa

Doença de Lesão Mínima

Epidemiologia

A doença de lesão mínima representa a principal causa de síndrome nefrótica na infância, respondendo por aproximadamente 90% dos casos pediátricos. Acomete tipicamente crianças entre 1 e 8 anos de idade. Em adultos, corresponde a cerca de 10% dos casos de síndrome nefrótica.

Patogênese e Histopatologia

A lesão fundamental consiste em fusão e retração dos processos podocitários (pedicelos). Esta alteração causa perda da carga negativa da membrana basal glomerular, resultando em proteinúria predominantemente seletiva (perda preferencial de albumina).

A doença possui natureza autoimune, evidenciada pela excelente resposta à corticoterapia na maioria dos casos. O termo "lesão mínima" deriva da ausência de alterações à microscopia óptica comum:

• Microscopia óptica: glomérulo com aparência normal, sem alterações visíveis
• Imunofluorescência: ausência de depósitos imunes
• Microscopia eletrônica: evidencia a destruição e fusão dos processos podocitários, única alteração demonstrável

Associações Clínicas Importantes

A doença de lesão mínima pode ser precipitada ou associada a algumas condições específicas:

• Medicamentos: anti-inflamatórios não esteroides (AINES) e lítio podem desencadear a doença
• Neoplasia: forte associação com linfoma de Hodgkin. Todo paciente recém-diagnosticado com lesão mínima deve ser investigado para esta malignidade hematológica

Quadro Clínico

Manifesta-se como síndrome nefrótica clássica com curso caracteristicamente recidivante. Observam-se períodos de piora (recidiva) alternados com remissão completa, e novamente piora. O edema periorbitário é manifestação proeminente devido à hipoalbuminemia significativa.

Complemento

Não há consumo de complemento na doença de lesão mínima. Os níveis de C3 e C4 permanecem normais.

Tratamento

A corticoterapia representa o tratamento de escolha, com taxas de resposta de 80-90% em crianças nas primeiras 4 semanas.

Esquema Terapêutico

• Dose: prednisona 1 mg/kg/dia
• Duração: 8 semanas em crianças e 16 semanas em adultos, seguida de desmame gradual
• Objetivo: resolução da proteinúria para níveis abaixo de 500 mg/dia

Classificação da Resposta Terapêutica

• Corticossensível: remissão completa da proteinúria nas primeiras semanas de tratamento
• Corticodependente: recidiva da proteinúria durante o desmame do corticoide ou até 1 mês após o término do tratamento
• Recidivante frequente: retorno da síndrome nefrótica entre 1 e 6 meses após término do tratamento
• Corticorresistente: ausência de remissão completa após 8-16 semanas de tratamento adequado

Terapias Alternativas

Nos casos corticorresistentes ou corticodependentes, deve-se considerar imunossupressores alternativos: rituximabe, ciclosporina, tacrolimus ou micofenolato de mofetila.

Glomeruloesclerose Focal e Segmentar (GESF)

Epidemiologia

A GESF representa a principal causa de síndrome nefrótica em adultos, embora também possa acometer crianças.

Patogênese

A GESF pode ocorrer por mecanismos primários ou secundários:

GESF Primária

A patogênese permanece incompletamente esclarecida. Acredita-se que linfócitos T produzam fatores circulantes que causam lesão direta aos podócitos, resultando em sua disfunção e morte.

GESF Secundária

Desenvolve-se como sequela de outras doenças renais ou situações de sobrecarga glomerular. Condições que reduzem o número de néfrons funcionantes (rim único, nefrectomia, doença renal prévia) causam hiperfluxo compensatório nos glomérulos remanescentes. Este hiperfluxo crônico eventualmente lesa os glomérulos sobreviventes, que desenvolvem esclerose focal e segmentar. Diabetes mellitus e hipertensão arterial sistêmica de longa data também podem causar GESF secundária por mecanismos semelhantes.

Histopatologia

• Microscopia óptica: focos de glomérulos apresentando cicatrização (esclerose) segmentar, ou seja, apenas parte do tufo glomerular está comprometida
• Imunofluorescência: pode evidenciar depósitos de IgM e C3, ou estar negativa
• Microscopia eletrônica: ausência de depósitos imunes elétron-densos

Associações Clínicas

Múltiplas condições podem causar GESF. Na ausência de informações específicas em questões de prova, GESF geralmente é a melhor escolha. As principais associações incluem:

• Infecção pelo HIV
• Uso de heroína endovenosa
• Obesidade mórbida
• Refluxo vesicoureteral com nefropatia de refluxo
• Anemia falciforme
• Hipertensão arterial de longa data
• Diabetes mellitus

Quadro Clínico

Manifesta-se com proteinúria que pode estar em qualquer nível, mas geralmente atinge faixa nefrótica. Diferentemente da lesão mínima, pode cursar com hipertensão arterial e hematúria macroscópica.

Complemento

Não há consumo de complemento na GESF. Níveis séricos de C3 e C4 permanecem normais.

Tratamento

O manejo terapêutico difere conforme a forma primária ou secundária:

Medidas Gerais (ambas as formas)

Nefroproteção com IECA ou BRA para redução da pressão intraglomerular e proteinúria. Estatinas quando houver hiperlipidemia significativa ou indicação por risco cardiovascular.

GESF Primária

Imunossupressão com prednisona 1 mg/kg/dia por 3-4 meses, seguida de desmame gradual. Taxa de remissão alcança até 70% dos casos. Em pacientes corticorresistentes ou corticodependentes, considerar rituximabe, ciclosporina, tacrolimus ou micofenolato de mofetila.

GESF Secundária

Tratamento direcionado à causa base. Não há indicação de imunossupressão, pois a fisiopatologia não é imunomediada.

Glomerulonefrite Proliferativa Mesangial

Epidemiologia

Representa 5-10% das causas primárias de síndrome nefrótica. Possui relevância limitada em provas de residência médica.

Patogênese e Histopatologia

Caracteriza-se por proliferação celular no mesângio glomerular. Esta proliferação mesangial é o achado histopatológico definidor.

Quadro Clínico

Manifesta-se com proteinúria, podendo estar em faixa nefrótica. Uma característica importante é a possível presença de hematúria, pois o envolvimento mesangial frequentemente cursa com este achado.

Associações

Pode estar associada ao lúpus eritematoso sistêmico, especialmente nas classes mesangiais da nefrite lúpica.

Tratamento

Corticoterapia constitui a base do tratamento, embora os protocolos e evidências sejam mais heterogêneos que nas outras glomerulopatias.

Nefropatia Membranosa

Epidemiologia

Representa a segunda causa mais comum de síndrome nefrótica em adultos, ficando atrás apenas da GESF.

Patogênese e Histopatologia

A lesão fundamental consiste na deposição de imunocomplexos no espaço subepitelial (entre os podócitos e a membrana basal). Estes depósitos causam espessamento progressivo da membrana basal glomerular.

• Microscopia óptica: capilares glomerulares com paredes espessas e rígidas, sem proliferação celular associada
• Imunofluorescência: padrão granular de deposição de C3 ao longo da membrana basal. Este padrão granular diferencia a nefropatia membranosa da glomerulonefrite por anticorpo antimembrana basal (padrão linear)
• Microscopia eletrônica: depósitos imunes elétron-densos no espaço subepitelial, com espessamento da membrana basal glomerular

Marcador Diagnóstico

O anticorpo anti-PLA2R (antireceptor da fosfolipase A2) está presente em 70-80% dos casos de nefropatia membranosa primária. Representa marcador específico e pode auxiliar no diagnóstico e monitorização da atividade de doença.

Quadro Clínico

Síndrome nefrótica pura ocorre em 70-80% dos casos. O curso clínico apresenta evolução prognóstica variável, com possibilidade de remissão espontânea, manutenção estável ou progressão para doença renal crônica.

Associações Clínicas

Pode ser primária (idiopática) ou secundária a diversas condições:

• Hepatite B: associação clássica, especialmente em crianças
• Lúpus eritematoso sistêmico: nefropatia membranosa pode ser a manifestação renal inicial do LES (classe V da nefrite lúpica)
• Neoplasias: particularmente tumores sólidos. Recomenda-se investigação oncológica ao diagnóstico
• Medicamentos: captopril, sais de ouro e D-penicilamina

Complicações

A nefropatia membranosa é a glomerulopatia com maior risco de trombose de veia renal. Estudos indicam que até 50% dos pacientes podem desenvolver esta complicação. Suspeitar quando surgir dor lombar, hematúria, assimetria renal ou deterioração aguda da função renal.

Complemento

Não há consumo de complemento na forma primária. Os níveis séricos permanecem normais.

Tratamento

A abordagem terapêutica é estratificada conforme gravidade e risco de progressão:

Tratamento Conservador

Indicado se proteinúria inferior a 4 g/dia e função renal preservada. Consiste em nefroproteção com IECA ou BRA, controle pressórico rigoroso e estatina se houver hiperlipidemia ou indicação cardiovascular. Aproximadamente 30% dos casos evoluem com remissão espontânea, justificando a conduta expectante inicial.

Observação importante: Se a nefropatia membranosa foi induzida por IECA (como captopril), pode-se tentar substituir por BRA ou trocar para outro IECA. A associação de IECA e BRA também pode ser considerada para maximizar redução da proteinúria.

Anticoagulação Profilática

Deve ser considerada, principalmente se albumina sérica inferior a 2-3 g/dL, pelo alto risco de trombose de veia renal.

Imunossupressão

Indicações para imunossupressão:

• Proteinúria persistentemente acima de 4 g/dia por mais de 6 meses apesar de nefroproteção adequada
• Sintomas graves, incapacitantes ou com risco de morte
• Aumento superior a 30% da creatinina sérica no período de 6-12 meses após diagnóstico

Esquema imunossupressor: Pulsoterapia inicial com metilprednisolona endovenosa, seguida de prednisona oral associada a ciclofosfamida. Não utilizar imunossupressores se taxa de filtração glomerular inferior a 30 mL/min/1,73m².

Fatores Prognósticos

Indicadores de bom prognóstico incluem:

• Idade jovem
• Sexo feminino
• Proteinúria inferior a 10 g/dia
• Albumina sérica acima de 2,5 g/dL
• Ausência de fenômenos trombóticos
• Função renal preservada
• Ausência de alterações tubulointersticiais significativas na biópsia

Glomerulonefrite Membranoproliferativa (ou Mesangiocapilar)

Patogênese e Histopatologia

Caracteriza-se por expansão mesangial associada a alterações da membrana basal glomerular, gerando o achado histopatológico característico denominado "duplo contorno" ou "aspecto de trilho de trem".

• Microscopia óptica: hipercelularidade mesangial, possível formação de crescentes celulares e o clássico aspecto de duplo contorno da membrana basal
• Imunofluorescência: pode evidenciar deposição de imunoglobulinas, C3 isolado ou estar negativa (quando o acometimento é predominantemente vascular)
• Microscopia eletrônica: realizada quando há deposição de C3, para melhor caracterização dos depósitos

Quadro Clínico

Apresenta-se como síndrome mista, podendo manifestar características de síndrome nefrótica (30-40% dos casos) e/ou síndrome nefrítica (25% dos casos). Esta sobreposição de características pode causar confusão diagnóstica.

Como há comprometimento da filtração glomerular, pode surgir oligúria, hipertensão arterial e edema, simulando glomerulonefrite pós-estreptocócica (GNPE). Este é o principal diagnóstico diferencial.

Pode também complicar com trombose de veia renal.

Associações Clínicas

Pode ser primária ou secundária. As associações mais importantes são:

• Hepatite C: associação clássica e recorrente em provas (questão quase anual)
• Crioglobulinemia mista: tríade clássica de artralgia + glomerulonefrite mesangiocapilar + hepatite C
• Endocardite bacteriana: por deposição de imunocomplexos
• Gamopatias monoclonais: mieloma múltiplo e outras

Complemento

É a ÚNICA glomerulopatia primária que consome complemento de forma persistente. Níveis baixos de C3 e/ou C4 que não se normalizam em 8 semanas são altamente sugestivos de GNMP.

Tratamento

O tratamento da GNMP é heterogêneo devido à variedade de subtipos e etiologias. A base do manejo consiste em:

Medidas Conservadoras

• Nefroproteção: IECA ou BRA, com controle pressórico rigoroso (alvo pressórico abaixo de 130 mmHg se proteinúria acima de 500 mg/dia)
• Estatinas: para manejo da hiperlipidemia quando indicado
• Objetivo: reduzir proteinúria ao nível mais baixo possível

Imunossupressão

Reservada para casos graves com declínio progressivo da função renal. Os protocolos variam conforme o subtipo específico de GNMP.

Consumo de Complemento na Síndrome Nefrótica

A avaliação dos níveis séricos de complemento (C3 e C4) auxilia no diagnóstico etiológico da síndrome nefrótica:

Indicações de Biópsia Renal na Síndrome Nefrótica Idiopática

A biópsia renal está indicada nas seguintes situações:

• Idade: menor que 1 ano OU maior que 10 anos (alguns protocolos recomendam maior que 16 anos). Em crianças de 1-10 anos com síndrome nefrótica clássica e complemento normal, presume-se lesão mínima e inicia-se tratamento empírico sem biópsia inicial
• Hematúria: hematúria macroscópica ou hematúria microscópica persistente (não esperada na lesão mínima)
• Hipertensão arterial: hipertensão grave (atípica para lesão mínima)
• Hipocomplementenemia: consumo de complemento sugere diagnóstico diferente de lesão mínima
• Disfunção renal: elevação de creatinina sérica
• Sintomas extrarrenais: exantema, púrpura ou outras manifestações sistêmicas sugerindo doença multissistêmica
• Corticorresistência: síndrome nefrótica que não responde ao tratamento com corticoide
• Avaliação de nefrotoxicidade: quando em uso de inibidores de calcineurina (ciclosporina, tacrolimus) e há suspeita de toxicidade medicamentosa

Glomerulopatias Secundárias e Associações-Chave

Nefroesclerose Hipertensiva

Caracteriza-se histologicamente por hipertrofia da camada média arterial associada a espessamento da camada íntima. Resulta de hipertensão arterial de longa data não controlada adequadamente.

Nefropatia por Refluxo

Pacientes com refluxo vesicoureteral crônico podem desenvolver lesão renal progressiva com apresentação como GESF secundária.

Amiloidose Renal

Resulta da deposição de fibrilas amiloides nos tecidos renais. O diagnóstico histológico é confirmado pela coloração com Vermelho Congo, que evidencia birrefringência verde-maçã à luz polarizada. Manifesta-se clinicamente como síndrome nefrótica com risco elevado de trombose de veia renal.

Conceitos Avançados sobre Síndrome Nefrótica

Provas de instituições como UNIFESP e Santa Casa de São Paulo têm exigido conhecimentos mais aprofundados sobre a fisiopatologia da síndrome nefrótica.

Mecanismos da Proteinúria Maciça

A proteinúria maciça na síndrome nefrótica decorre do aumento da permeabilidade da barreira de filtração glomerular, que pode ser gerada por diversos fatores:

Causas Genéticas

Mutações em genes que codificam proteínas estruturais do podócito ou da fenda diafragmática (nefrina, podocina, entre outras) respondem por 20-30% dos casos em crianças. A pesquisa de mutações está indicada nos casos de síndrome nefrótica corticorresistente, pois pode alterar conduta e prognóstico.

Podocitopatia

Lesão ou mutação de proteínas da fenda diafragmática causa apagamento dos prolongamentos podocitários, resultando em proteinúria maciça. Este é o mecanismo fundamental da lesão mínima e GESF.

Disfunção Imune e Fatores Circulantes

Fatores circulantes secretados por linfócitos T podem lesar diretamente os podócitos. O marcador CD80, por exemplo, é secretado por linfócitos T em pacientes com lesão mínima, funcionando como biomarcador diagnóstico e de atividade de doença. Este fator causa proteinúria maciça e fusão dos processos podocitários.

Classificações da Síndrome Nefrótica

Conhecimento crescentemente cobrado em provas, inclusive sendo questão do ENARE 2024:

Quanto à Etiopatogenia

• Primária ou idiopática: glomerulopatias primárias
• Hereditária ou monogênica: presença de mutação em um ou mais genes codificadores de proteínas da barreira de filtração
• Secundária: decorrente de doenças sistêmicas

Quanto à Idade de Início

• Congênita: início antes dos 3 meses de vida
• Infantil: início entre 3 meses e 1 ano
• Na infância: início após 1 ano de idade

Quanto à Histologia

• Lesão mínima
• GESF
• Membranosa
• Proliferativa mesangial
• Membranoproliferativa

Quanto ao Número de Recidivas

• Recidivas infrequentes: 1 recidiva a cada 6 meses OU 1-3 recidivas em 1 ano
• Recidivas frequentes: mais de 2 recidivas a cada 6 meses OU mais de 4 recidivas em 1 ano

Quanto à Resposta ao Corticoide

• Corticossensível: remissão completa após 4-8 semanas de corticoide em dose padronizada
• Corticorresistente: ausência de remissão após 4-8 semanas de corticoide adequado
• Corticodependente: 2 recidivas consecutivas durante corticoterapia ou nos primeiros 14 dias após suspensão

Quanto à Evolução

• Remissão completa: relação proteína/creatinina menor que 0,2 (ou menor que 0,5 se idade inferior a 2 anos) OU proteinúria menor que 1 cruz em fita reagente por 3 dias consecutivos
• Remissão parcial: redução da proteinúria em mais de 50% do valor basal OU relação proteína/creatinina entre 0,2-2,0
• Ausência de remissão: falha em reduzir proteinúria em mais de 50% do valor basal OU relação proteína/creatinina acima de 2,0 de forma persistente
• Recidiva/recaída: relação proteína/creatinina acima de 2,0 OU proteinúria maior que 3 cruzes por 3 dias consecutivos após remissão completa ou parcial

Importância Prognóstica das Classificações

Todas essas classificações relacionam-se com o prognóstico da doença. Pacientes com síndrome nefrótica corticorresistente e/ou GESF apresentam maior probabilidade de evolução para doença renal crônica terminal com necessidade de terapia de substituição renal (diálise ou transplante).

Comparativo: Principais Síndromes Nefróticas Primárias