Colagenoses

As colagenoses representam um grupo de doenças inflamatórias multissistêmicas de caráter idiopático e autoimune. Nelas, o sistema imunológico do paciente produz autoanticorpos que atacam componentes do próprio tecido conjuntivo. Os principais representantes desse grupo incluem:

• Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES)
• Esclerodermia
• Miopatias Inflamatórias Idiopáticas
• Síndrome de Sjögren
• Doença Mista do Tecido Conjuntivo

Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES)

Introdução

O Lúpus Eritematoso Sistêmico é o protótipo das doenças inflamatórias autoimunes. Caracteriza-se por um padrão de surtos e remissões, com acometimento de múltiplos órgãos e sistemas. É mais prevalente em mulheres em idade fértil, especialmente da raça negra.

O LES é conhecido como a doença das "ITES" e "PENIAS", indicando a ampla gama de manifestações inflamatórias e hematológicas que pode apresentar:

• "ITES": Dermatite, Serosite (pleurite, pericardite), Nefrite, Artrite, Vasculite, Cerebrite.
• "PENIAS": Anemia, Leucopenia, Linfopenia, Plaquetopenia.

Como uma doença inflamatória crônica, o LES pode apresentar sintomas gerais como febre, artralgia, mialgia, inapetência e anemia da doença crônica, além de alopecia. No entanto, o lúpus é notório por sua capacidade de afetar praticamente qualquer órgão ou sistema, daí a máxima: "Lúpus pode tudo..."

Patogenia

A etiologia exata do LES é idiopática, mas sabe-se que pacientes que desenvolvem a doença possuem uma predisposição genética e são influenciados por fatores ambientais. Os principais fatores associados à patogenia incluem:

• Deficiências de Complemento: Principalmente de C2 e C4.
• Alelos HLA: Associação com HLA-DR2 e HLA-DR3.
• Fatores Hormonais: Níveis elevados de estrogênio.
• Fatores Demográficos: Raça negra.
• Fatores Ambientais: Tabagismo, certos medicamentos, microrganismos e, crucialmente, a luz ultravioleta.

Autoanticorpos no LES

A produção de autoanticorpos é uma característica central do LES. Esses anticorpos podem ser direcionados contra componentes do núcleo, citoplasma ou membrana das células. A identificação desses autoanticorpos é fundamental para o diagnóstico e acompanhamento da doença.

1. Anti-Nucleares (FAN)

O Fator Antinuclear (FAN) não é um único anticorpo, mas sim um grupo de autoanticorpos que reagem com componentes nucleares e, por vezes, citoplasmáticos. É o teste de triagem mais sensível para o LES.

• Sensibilidade: O FAN é positivo em aproximadamente 98% dos pacientes com LES, tornando-o um excelente teste de rastreamento. Um FAN negativo torna o diagnóstico de LES altamente improvável (mas não impossível, como veremos com o anti-Ro/SSA).
• Especificidade: Sua especificidade é baixa, pois pode ser positivo em outras doenças autoimunes, infecções e até em indivíduos saudáveis (especialmente em baixos títulos).

2. Anti-DNA Nativo (anti-dsDNA)

Este é um dos anticorpos mais importantes no LES, especialmente para monitoramento da atividade da doença e envolvimento renal.

• Especificidade: É um dos anticorpos mais específicos para o LES (junto com o anti-Sm).
• Prevalência: Presente em cerca de 70% dos pacientes com LES.
• Atividade da Doença: Seus títulos estão diretamente relacionados à atividade da doença. Um aumento nos títulos de anti-dsDNA frequentemente indica um surto ou exacerbação.
• Nefrite Lúpica: Fortemente associado à nefrite lúpica. Pacientes com anti-dsDNA positivo têm maior probabilidade de desenvolver ou apresentar nefrite.
• Padrão do FAN: Geralmente associado ao padrão homogêneo no FAN.

3. Anti-Histona

Este anticorpo é o marcador clássico do lúpus induzido por drogas.

• Lúpus Induzido por Drogas: Presente em aproximadamente 95% dos pacientes com lúpus induzido por drogas.
• Acometimento Renal: Diferente do LES idiopático, o lúpus induzido por drogas e a presença de anti-histona não causam nefrite lúpica.
• Padrão do FAN: Associado ao padrão homogêneo no FAN.
• Principais Drogas Associadas: Procainamida, hidralazina, quinidina, isoniazida, carbamazepina, metildopa, sulfassalazina, anti-TNF e inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA).

4. Anti-ENA (Antígenos Nucleares Extraíveis)

Os Anti-ENA são anticorpos direcionados contra antígenos nucleares que podem ser extraídos do núcleo celular. Incluem diversos subtipos, cada um com associações clínicas específicas.

• Anti-Sm (Smith):
  • Especificidade: É o mais específico para o LES (junto com o anti-dsDNA).
  • Prevalência: Presente em cerca de 30% dos pacientes com LES.
  • Padrão do FAN: Associado ao padrão salpicado.
• Anti-RNP (Ribonucleoproteína):
  • Associação: Fortemente associado à Doença Mista do Tecido Conjuntivo (DMTC).
  • Prevalência: Presente em cerca de 40% dos pacientes com LES.
  • Padrão do FAN: Associado ao padrão salpicado.
• Anti-La/SSB:
  • Associação: Característico da Síndrome de Sjögren.
  • Prevalência: Presente em cerca de 10% dos pacientes com LES.
  • Nefrite Lúpica: Pacientes com anti-La/SSB positivo geralmente não apresentam nefrite lúpica.
  • Coexistência: Raramente coexiste com anti-dsDNA.
• Anti-Ro/SSA:
  • Associação: É um anticorpo com múltiplas associações clínicas importantes:
    • Característico da Síndrome de Sjögren.
    • Relacionado à fotossensibilidade (pacientes com anti-Ro/SSA positivo frequentemente desenvolvem lesões cutâneas após exposição solar).
    • Associado ao Lúpus Cutâneo Subagudo (lesões anulares ou pápulo-escamosas).
    • Causa do Lúpus Neonatal e Bloqueio Atrioventricular Total (BAVT) congênito em recém-nascidos de mães com LES ou Sjögren.
    • Pode estar presente em pacientes com LES e FAN negativo (cerca de 2% dos casos de LES).
  • Prevalência: Presente em cerca de 30% dos pacientes com LES.

5. Anti-Citoplasmáticos (Anti-P)

• Anti-P (Anti-Ribossomal P):
  • Associação: Fortemente relacionado à psicose lúpica e outras manifestações neuropsiquiátricas do LES.
  • Clínica: Sua presença deve ser investigada em pacientes com LES que desenvolvem alucinações, delírios ou outras alterações psiquiátricas.

6. Anti-Membrana

Esses anticorpos são direcionados contra componentes da membrana celular, resultando em citopenias.

• Anti-Hemácia: Associado à anemia hemolítica.
• Anti-Linfócito: Associado à linfopenia.
• Anti-Plaqueta: Associado à plaquetopenia.
• Anti-Neurônio: Associado a convulsões e outras manifestações neurológicas.

7. Antifosfolipídeo

Os anticorpos antifosfolipídeos são cruciais no LES devido à sua associação com a Síndrome Antifosfolipíde (SAF) e eventos trombóticos.

• Componentes: Incluem o Anticoagulante Lúpico, Anti-β2-Glicoproteína 1 e Anticardiolipina.
• Associação Clínica: Fortemente relacionados a eventos trombóticos (arteriais e venosos) e complicações obstétricas (abortos de repetição).
• VDRL Falso Positivo: A presença de anticorpos antifosfolipídeos pode levar a um VDRL falso positivo (geralmente em baixos títulos, < 1:8) na ausência de sífilis. Para diferenciar, um teste treponêmico específico (FTA-ABS) deve ser solicitado.
• Paradoxo do Anticoagulante Lúpico: O Anticoagulante Lúpico, apesar do nome, está associado a trombose in vivo. No laboratório (in vitro), ele alarga o tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), simulando um estado de anticoagulação. Portanto, a combinação de trombose + TTPA alargado deve levantar a suspeita de LES com anticorpos antifosfolipídeos.

Padrões do FAN

Ao solicitar o FAN, o resultado não se limita ao título (ex: 1:80), mas também inclui o padrão de fluorescência observado na imunofluorescência indireta (IFI) em células Hep-2. A interpretação desses padrões pode fornecer pistas sobre os autoanticorpos presentes.

• Padrão Nuclear Homogêneo: Associado a anti-histona e anti-DNA nativo.
• Padrão Nuclear Pontilhado/Salpicado: Associado a anti-ENA (Sm, Ro, La, RNP).

Manifestações Clínicas e Laboratoriais do LES

As manifestações do LES são extremamente variadas e podem ser classificadas quanto à gravidade do acometimento sistêmico.

• LES "Brando": Sintomas constitucionais (febre, perda de peso) + acometimento de pele, mucosas, articulações e/ou serosas.
• LES "Moderado": Acometimento hematológico adicionado às manifestações do LES brando.
• LES "Grave": Acometimento renal e/ou neuropsiquiátrico, indicando maior risco de morbimortalidade.

1. Pele e Mucosas

1. Rash Malar ("Asa de Borboleta"): Eritema em face, poupando o sulco nasolabial.
2. Fotossensibilidade: Reação cutânea exagerada à exposição solar, a manifestação cutânea mais comum.
3. Lúpus Discoide: Lesões eritematosas, elevadas, com escamas aderentes, que podem deixar cicatrizes fibróticas e alopecia cicatricial, principalmente em pavilhão auricular e couro cabeludo.
4. Úlceras Orais: Semelhantes a aftas, mas geralmente indolores.
5. Alopecia Não Cicatricial: Queda de cabelo difusa, reversível com o controle da doença.
6. Fenômeno de Raynaud: Alteração da coloração dos dedos (palidez, cianose, rubor) em resposta ao frio ou estresse.
7. Livedo Reticular: Padrão reticulado e violáceo na pele, frequentemente associado à Síndrome Antifosfolipíde.

Tipos de Lúpus Cutâneo:

• Lúpus Cutâneo Agudo: Reação de hipersensibilidade à fotoexposição, manifestando-se como rash malar ou fotossensibilidade.
• Lúpus Cutâneo Subagudo: Lesões anulares ou pápulo-escamosas.
• Lúpus Cutâneo Crônico: Inclui o lúpus discoide (com cicatriz atrófica e deformidades), e o lúpus profundo (paniculite lúpica).

2. Articulações

1. Artrite Não Erosiva: Acometimento de 2 ou mais articulações, geralmente migratória, simétrica e afetando pequenas articulações (lembrando a artrite reumatoide, mas sem promover deformidade articular significativa ou erosões ósseas).

É muito mais comum o paciente com LES apresentar apenas artralgia (dor articular) do que uma artrite inflamatória franca. Se houver deformidade articular no LES, deve-se pensar na Artropatia de Jaccoud.

3. Serosas

1. Pleurite ou Derrame Pleural: A pleurite é a manifestação serosítica mais comum.
2. Pericardite ou Derrame Pericárdico: A pericardite também é frequente.

4. Hematológico

1. Citopenias ("Penias"):
   • Anemia Hemolítica (Coombs direto positivo).
   • Leucopenia (< 4.000/mm³).
   • Linfopenia.
   • Plaquetopenia (< 100.000/mm³).
2. Risco Aumentado de Síndrome Antifosfolipíde (SAF).

5. Renal

1. Proteinúria: Presença de proteínas na urina, indicando lesão glomerular.
2. Cilindros Celulares: Encontrados no exame de urina (EAS), são marcadores de nefrite ativa.
3. Imunofluorescência Renal: O padrão "Full-House" é patognomônico da nefrite lúpica, caracterizado pela deposição concomitante de três complementos (C1q, C3, C4) e duas imunoglobulinas (IgG, IgA, IgM).

6. Neurológico

1. Convulsões ou Psicose: Devem ser atribuídas ao LES após exclusão de outras causas (ex: hiponatremia, uso de altas doses de corticoides).
2. Delirium.
3. Neuropatia Periférica, Mononeurite Múltipla, Mielite.

7. Imunológico

1. FAN Positivo: O mais sensível para o diagnóstico.
2. Anticorpos Específicos Positivos: Anti-dsDNA, Anti-Sm, Antifosfolipídeo (os mais específicos).
3. Aumento dos Títulos de Anti-dsDNA: Indica atividade da doença.
4. Queda dos Níveis de Complemento: Redução de C3, C4 e CH50, indicando consumo de complemento na atividade da doença.
5. Coombs Direto Positivo: Indicativo de anemia hemolítica autoimune.
6. Aumento de PCR/VHS: Marcadores inflamatórios, embora o VHS seja mais consistentemente elevado no LES do que o PCR (que pode ser normal mesmo em doença ativa, exceto em serosite ou infecção).

Nefrite Lúpica

A nefrite lúpica é uma complicação renal comum e potencialmente grave do LES, resultante da deposição de imunocomplexos nos glomérulos. O diagnóstico e a classificação precisos são cruciais para guiar o tratamento e monitorar a progressão da doença.

Indicações de Biópsia Renal

A biópsia renal é fundamental para o diagnóstico histopatológico e a classificação da nefrite lúpica, sendo indicada nas seguintes situações:

• Proteinúria isolada: Quando a proteinúria é ≥ 1,0 g/24h (ou relação proteinúria/creatininúria ≥ 1,0).
• Proteinúria associada a outros achados: Proteinúria ≥ 0,5 g/24h (ou relação p/c ≥ 0,5) em conjunto com hematúria dismórfica glomerular e/ou presença de cilindros.
• Perda inexplicável da Taxa de Filtração Glomerular (TFG): Qualquer diminuição da TFG que não possa ser atribuída a outras causas.

Classificação da Nefrite Lúpica (ISN/RPS 2003)

A classificação histopatológica da nefrite lúpica é essencial para a estratificação de risco e decisão terapêutica. As classes IV e V são particularmente relevantes para provas de residência devido à sua frequência e gravidade.

• Classe I: Nefrite Lúpica Mesangial Mínima
  • Glomérulos com aspecto normal à microscopia óptica (MO).
  • Imunofluorescência (IF) positiva, indicando deposição de imunocomplexos no mesângio.
  • Geralmente assintomática clinicamente.
• Classe II: Nefrite Lúpica Proliferativa Mesangial
  • Proliferação de células mesangiais visível à MO.
  • Pode manifestar-se com hematúria e/ou proteinúria microscópica.
• Classe III: Nefrite Lúpica Proliferativa Focal
  • Proliferação endocapilar ou extracapilar afetando menos de 50% dos glomérulos.
  • Pode apresentar hematúria e/ou proteinúria (geralmente não nefrótica, ou seja, < 3,5 g/24h).
• Classe IV: Nefrite Lúpica Proliferativa Difusa (!!!)
  • Mais comum e mais grave.
  • Proliferação endocapilar ou extracapilar afetando mais de 50% dos glomérulos.
  • Pode cursar com síndrome nefrítica, com ou sem síndrome nefrótica, e tem potencial para evoluir para glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP).
  • Frequentemente associada a altos títulos de anticorpos anti-DNA de dupla hélice (anti-dsDNA) e consumo de complemento (C3 e C4 baixos).
• Classe V: Nefrite Lúpica Membranosa (!!!)
  • Caracterizada por espessamento difuso da parede capilar glomerular devido à deposição de imunocomplexos subepiteliais.
  • Principalmente associada à síndrome nefrótica e proteinúria maciça.
  • Exceção importante: Pode apresentar níveis de complemento sérico normais e anti-dsDNA negativo, o que a diferencia de outras formas de nefrite lúpica.
  • Aumenta o risco de trombose de veia renal.
• Classe VI: Nefrite Lúpica Esclerótica Avançada
  • Mais de 90% dos glomérulos esclerosados.
  • Representa um estágio final da doença renal, com eventual necessidade de terapia de substituição renal.

Síndrome Lúpus-Like (Lúpus Fármaco-Induzido)

O lúpus fármaco-induzido é uma condição que mimetiza o LES, desencadeada pela exposição a certas drogas. É importante reconhecê-lo para a correta abordagem terapêutica.

• Apresentação Clínica: Geralmente um quadro de lúpus mais brando, com acometimento menos grave e, notavelmente, poupa o rim e o sistema nervoso central (SNC).
• Marcador Imunológico: Caracteristicamente associado à presença de anticorpos anti-histona positivos.
• Complemento: Os níveis de complemento sérico são geralmente normais.
• Proporção Sexual: Diferente do LES idiopático, o acometimento é proporcional entre homens e mulheres (aproximadamente 1:1).
• Principais Drogas Envolvidas:
  • Procainamida: Maior risco de indução.
  • Hidralazina: Mais comum.
  • Difenil-hidantoína (Fenitoína) / D-penicilamina.
  • Outras drogas importantes incluem: quinidina, isoniazida, carbamazepina, metildopa, sulfassalazina, anti-TNF e inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA).
• Tratamento: A abordagem principal consiste em suspender a droga causadora. Um curso breve de anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) ou corticosteroides (CTC) pode ser utilizado para controlar sintomas graves, como serosite.

Critérios Diagnósticos EULAR/ACR (2019) para LES

Os critérios de classificação do LES foram atualizados em 2019 pela Liga Europeia Contra o Reumatismo (EULAR) e o Colégio Americano de Reumatologia (ACR) para melhorar a sensibilidade e especificidade diagnóstica. É fundamental conhecer a estrutura e os pontos de corte.

Critério de Entrada Obrigatório

Para que um paciente seja classificado como LES, é mandatório que apresente:

• Fator Antinuclear (FAN) com título ≥ 1:80 em células HEp-2 ou um teste equivalente positivo.
• Se o FAN for ausente, o paciente não pode ser classificado como LES. Se presente, os critérios adicionais devem ser aplicados.

Critérios Adicionais (Pontuação ≥ 10 para Classificação)

Após o critério de entrada, os seguintes pontos devem ser considerados para os critérios adicionais:

• Dentro de cada domínio, apenas o critério com maior escore é contabilizado na pontuação total.
• A ocorrência de um critério em apenas uma ocasião é suficiente para sua consideração.
• Os critérios não precisam ocorrer simultaneamente.
• Não se deve considerar um critério se houver uma explicação mais provável para ele que não seja o LES.

O Que Mudou nos Critérios Diagnósticos (EULAR/ACR 2019)

É crucial estar ciente das modificações em relação aos critérios anteriores para evitar erros em provas:

• Critério de Entrada: A exigência de FAN positivo como critério de entrada é a principal novidade.
• Febre: Agora é um critério específico quando a temperatura é > 38,3°C.
• Úlceras Nasais: Não são mais consideradas nos critérios cutâneos.
• Linfopenia: Foi retirada dos critérios hematológicos.
• Coombs Direto: Não é mais critério na ausência de anemia hemolítica.
• Critérios Neurológicos Específicos: Mononeurite múltipla, mielite e neuropatia craniana/periférica foram retiradas.
• Cilindros Hemáticos: Não são mais considerados nos critérios renais.
• Critérios Imunológicos Retirados: VDRL falso positivo e queda de CH50 não são mais considerados.

Tratamento do Lúpus Eritematoso Sistêmico

O tratamento do LES é individualizado, dependendo da gravidade e dos órgãos acometidos. No entanto, algumas medidas são universais e a hidroxicloroquina é a base do tratamento para a maioria dos pacientes.

Para Todos os Pacientes

• Protetor solar: Essencial para prevenir exacerbações cutâneas e sistêmicas.
• Interrupção do tabagismo: Melhora o prognóstico e reduz o risco de comorbidades.
• Hidroxicloroquina (!!!): É a medicação de base para a maioria dos pacientes com LES, independentemente da gravidade, devido aos seus benefícios na redução de surtos, mortalidade e dano orgânico.
• Controle de comorbidades: Manejo de hipertensão, dislipidemia, diabetes, etc.

LES Brando (Acometimento de pele, mucosa, articulações, serosas)

• AINEs: Para dor articular e inflamação leve.
• Corticosteroide tópico: Para lesões cutâneas.
• Corticosteroide sistêmico: Em baixas doses, se houver acometimento de serosa (ex: pleurite, pericardite).

LES Moderado (Citopenias sanguíneas)

• Corticosteroide sistêmico: Em doses moderadas.
• Imunossupressor: Associado ao corticoide para controle da doença e redução da dose de corticoide. Opções incluem azatioprina, belimumabe e micofenolato de mofetila.

LES Grave (Acometimento renal ou do SNC)

• Corticosteroide (pulsoterapia): Doses altas de metilprednisolona intravenosa para indução rápida da remissão.
• Imunossupressor: Para indução e manutenção da remissão. As opções incluem ciclofosfamida, rituximabe e micofenolato de mofetila.
• Tratamento da Nefrite Lúpica: Geralmente envolve pulsoterapia com metilprednisolona seguida de micofenolato de mofetila ou ciclofosfamida para indução, e micofenolato ou azatioprina para manutenção.

Síndrome do Anticorpo Antifosfolipídeo (SAF)

A Síndrome do Anticorpo Antifosfolipídeo (SAF) é uma trombofilia adquirida, autoimune, caracterizada pela ocorrência de tromboses (arteriais ou venosas) e/ou morbidade gestacional, na presença de anticorpos antifosfolipídeos persistentes.

Conceitos Iniciais

• Classificação: Pode ser primária (isolada) ou secundária (associada a outras doenças autoimunes, mais comumente o LES).
• Mecanismo: Os anticorpos antifosfolipídeos atacam fosfolipídeos de membranas celulares, especialmente as endoteliais, promovendo um estado de hipercoagulabilidade que leva a eventos trombóticos arteriais ou venosos e complicações gestacionais.

Diagnóstico (Critérios de Sydney Revisados)

O diagnóstico da SAF requer a presença de pelo menos um critério clínico e um critério laboratorial.

Critérios Clínicos:

• Trombose: Um ou mais episódios de trombose vascular (arterial, venosa ou de pequenos vasos) em qualquer tecido ou órgão, confirmada objetivamente por exames de imagem (ex: Doppler, angiografia) ou histopatologia.
• Morbidade Gestacional:
  • Mais de três abortamentos espontâneos consecutivos antes da 10ª semana de gestação, desde que excluídas causas genéticas ou maternas.
  • Pelo menos um abortamento espontâneo após a 10ª semana de gestação de um feto morfologicamente normal.
  • Pelo menos um parto prematuro antes da 34ª semana de gestação, devido a pré-eclâmpsia grave, eclâmpsia ou insuficiência uteroplacentária (ex: restrição de crescimento intrauterino grave).

Critérios Laboratoriais (repetir em > 12 semanas):

A presença de um ou mais dos seguintes anticorpos, detectados em duas ou mais ocasiões, com pelo menos 12 semanas de intervalo:

• Anticardiolipina (aCL) IgG/IgM: Em títulos moderados a altos (acima do percentil 99).
• Anti-Beta-2-Glicoproteína-1 (anti-B2GP1) IgG/IgM: Em títulos moderados a altos (acima do percentil 99).
• Anticoagulante Lúpico (AL): Detectado por métodos padronizados.

Tratamento da Síndrome do Anticorpo Antifosfolipídeo

O tratamento da SAF visa prevenir eventos trombóticos e complicações gestacionais, sendo a anticoagulação a pedra angular da terapia.

Pacientes Assintomáticos (apenas anticorpos positivos)

• Observação: Em muitos casos, apenas a observação é recomendada.
• AAS em dose antiagregante plaquetária: Alguns autores consideram o uso de ácido acetilsalicílico (AAS) em baixa dose (antiagregante) para profilaxia primária, mas não há consenso universal.

Pacientes Sintomáticos (com histórico de trombose)

• Anticoagulação ad eternum: Terapia anticoagulante contínua e por tempo indeterminado.
• Esquema: Geralmente inicia-se com heparina de baixo peso molecular (HBPM) e transição para varfarina.
• INR Alvo: O alvo de RNI (Razão Normalizada Internacional) para varfarina pode variar entre 2-3 ou 2,5-3,5, dependendo da gravidade e recorrência dos eventos trombóticos (há divergência na literatura).
• AAS (80mg/dia): Pode ser associado à anticoagulação em alguns casos, especialmente em pacientes com trombose arterial.

Gestantes Atuais com Perda Fetal Prévia

• Profilaxia Combinada:
  • AAS em dose antiagregante: Iniciado precocemente na gestação.
  • Heparina profilática: Geralmente HBPM, iniciada assim que a gestação é confirmada e mantida durante toda a gravidez e puerpério.

Síndrome de Sjögren

Conceitos Iniciais

A Síndrome de Sjögren é uma doença autoimune sistêmica que se manifesta primariamente por um infiltrado linfocitário em glândulas exócrinas, especialmente as salivares e lacrimais, resultando na clássica "síndrome seca". É mais prevalente em mulheres brancas, geralmente entre 30 e 40 anos, e atualmente é considerada mais comum que o LES, embora frequentemente subdiagnosticada. O acometimento principal são as glândulas exócrinas do rosto, levando a xerostomia (boca seca) e xeroftalmia (olho seco), daí o apelido de "doença seca".

Manifestações Clínicas

A apresentação clínica da Síndrome de Sjögren é dominada pela síndrome seca, mas pode envolver uma série de manifestações extraglandulares:

• Síndrome Seca:
  • Xeroftalmia: Olhos secos, sensação de areia, ardência.
  • Xerostomia: Boca seca, dificuldade para engolir alimentos secos, alterações no paladar.
  • Problemas Dentários: Alta incidência de cáries e doença periodontal devido à redução da saliva.
  • Outros Ressecamentos: Ressecamento vaginal (dispareunia), pele seca e eczematosa, tosse crônica.
• Aumento de Parótidas: Inchaço bilateral e persistente das glândulas parótidas.
• Manifestações Extraglandulares:
  • Artrite: Geralmente não erosiva.
  • Doença Pulmonar Intersticial: Pode ocorrer alveolite ou fibrose pulmonar.
  • Nefrite Intersticial: Comum, podendo levar à Acidose Tubular Renal (ATR) tipo I.
  • Fenômeno de Raynaud: Alteração da coloração dos dedos em resposta ao frio ou estresse.
  • Vasculite Cutânea: Púrpura palpável.
  • Neuropatias: Parestesias, neuropatia periférica.

Formas da Doença

• Primária: Quando a Síndrome de Sjögren ocorre isoladamente, sem associação com outras doenças autoimunes. Apresenta maior chance de manifestações extraglandulares como Fenômeno de Raynaud, ATR tipo I, vasculite cutânea e Síndrome de Fanconi.
• Secundária: Associada a outras doenças autoimunes, como Artrite Reumatoide (AR), Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES), Esclerose Sistêmica ou Cirrose Biliar Primária.

Achados Laboratoriais

• Fator Reumatoide (FR): Pode estar positivo em muitos casos.
• Hipergamaglobulinemia Policlonial: Aumento difuso das imunoglobulinas.
• Autoanticorpos Específicos:
  • Anti-Ro/SSA: Presente em 60-70% dos pacientes.
  • Anti-La/SSB: Presente em 40-50% dos pacientes.

Diagnóstico

O diagnóstico da Síndrome de Sjögren baseia-se na combinação de achados clínicos e laboratoriais, incluindo a presença de autoanticorpos específicos ou biópsia positiva, juntamente com sinais objetivos de secura:

• Critérios Sorológicos/Histopatológicos:
  • Anti-Ro/SSA ou Anti-La/SSB positivos, OU
  • Biópsia de glândula salivar menor (lábio inferior) positiva: Demonstra infiltrado linfocitário focal.
• Sinais Objetivos de Síndrome Seca:
  • Teste de Schirmer: Avalia a produção lacrimal. Considerado positivo se a tira de papel umedece menos de 5 mm em 5 minutos (seco), ou entre 5-10 mm (hipolacrimejamento).
  • Corantes Oculares (Verde de Lissamina ou Rosa Bengala): Utilizados para identificar ceratite seca (lesões na córnea e conjuntiva devido à secura). A coloração indica áreas de desvitalização celular.
  • Cintilografia de Glândulas Salivares: Avalia a função das glândulas salivares.

Tratamento

O tratamento da Síndrome de Sjögren é predominantemente sintomático e visa aliviar a secura e controlar as manifestações sistêmicas:

• Medidas Gerais para Síndrome Seca:
  • Lágrimas Artificiais: Para xeroftalmia.
  • Higiene Bucal Rigorosa: Essencial para prevenir cáries e infecções.
  • Saliva Artificial: Para xerostomia.
  • Óculos de Natação à Noite: Podem ajudar a reter a umidade ocular durante o sono.
  • Interrupção do Tabagismo: O tabaco agrava o ressecamento.
  • Hidratação: Ingestão abundante de líquidos.
• Tratamento Específico:
  • Para Artrite: Hidroxicloroquina ou Metotrexato.
  • Para Manifestações Sistêmicas Graves (ex: vasculite, doença pulmonar, nefrite): Corticosteroides, podendo ser associados a imunossupressores (como Azatioprina ou Micofenolato de Mofetila) se a resposta aos corticoides for insuficiente.

Esclerodermia ou Esclerose Sistêmica

Conceitos Iniciais

A Esclerodermia, cujo termo significa "pele dura" (esclero = pele; dermia = fibrose), é mais precisamente denominada Esclerose Sistêmica, pois não se restringe apenas à fibrose cutânea. É uma doença autoimune caracterizada por fibrose da pele e de órgãos internos, além de disfunção vascular e autoimunidade. Existem outras condições que causam fibrose cutânea, mas a Esclerose Sistêmica é definida pelo acometimento sistêmico.

Epidemiologia

É mais comum em mulheres de meia-idade (30-50 anos), com uma proporção de 4:1 em relação aos homens.

Fisiopatologia

A Esclerose Sistêmica é impulsionada por uma resposta autoimune que leva à produção de autoanticorpos e à ativação de linfócitos T, resultando em fibrose progressiva. Diferente de outras colagenoses com surtos e remissões, o padrão de ataque na esclerodermia é monofásico e contínuo. A fisiopatologia envolve uma interação complexa entre:

• Disfunção Vascular: Caracterizada por intensa vasoconstrição e dano endotelial, que leva à isquemia tecidual.
• Ativação Imunológica: Produção de autoanticorpos e ativação de células inflamatórias.
• Fibrose: Excesso de produção e deposição de colágeno e outras proteínas da matriz extracelular, resultando em endurecimento e disfunção dos tecidos.

Os órgãos mais frequentemente acometidos por necrose e fibrose são a pele, esôfago, rins e pulmões, embora o trato gastrointestinal e outros sistemas também possam ser afetados.

Manifestações Clínicas

Pele

• Esclerodactilia: Fibrose e endurecimento da pele dos dedos das mãos, que evolui ao longo dos anos. Leva à perda do pregueamento cutâneo, espessamento, pele brilhosa e, em casos crônicos, "mãos em garra". Pode haver úlceras nas pontas dos dedos e reabsorção das falanges distais, encurtando os dedos.
• Espessamento Cutâneo Proximal às Metacarpofalangeanas (MCF): Considerado um achado patognomônico da esclerose sistêmica.
• Fácies Esclerodérmica: Alterações faciais como nariz afilado, microstomia (abertura bucal reduzida) e dentes mais expostos.
• Calcinose: Deposição de cálcio no tecido subcutâneo, visível como nódulos duros.
• Telangiectasias: Pequenas dilatações de vasos sanguíneos, tipicamente observadas na mucosa labial e face.
• Fenômeno de Raynaud: Episódios transitórios de vasoconstrição dos vasos sanguíneos dos dedos (e, ocasionalmente, artelhos, nariz, orelhas), desencadeados por frio, estresse ou tabagismo. Caracteriza-se por três fases clássicas (nem sempre todas presentes):
  1. Palidez: Devido à vasoconstrição.
  2. Cianose: Pela persistência da vasoconstrição e acúmulo de sangue desoxigenado.
  3. Rubor: Após a resolução da vasoconstrição e reperfusão.
  Pode ser primário (Doença de Raynaud) ou secundário (associado a doenças autoimunes, como a esclerodermia).

Rim

• Crise Renal Esclerodérmica: Uma emergência médica caracterizada por vasoconstrição difusa do leito renal ("Raynaud do rim"). Manifesta-se por:
  • Hipertensão Arterial Grave e de início súbito.
  • Insuficiência Renal Aguda Oligúrica.
  • Anemia Hemolítica Microangiopática e Plaquetopenia.
  É mais característica da forma cutânea difusa da doença.
• Tratamento: A crise renal esclerodérmica é tratada com Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina (IECA).

Esôfago

• Disfagia de Condução e Refluxo Gastroesofágico: Causados pela fibrose e dismotilidade esofágica.
• Este acometimento pode ocorrer em qualquer forma sistêmica da doença, mas é um dos componentes da Síndrome CREST na forma cutânea limitada.

Pulmão

O acometimento pulmonar é a principal causa de morte na esclerodermia e pode se manifestar de duas formas principais:

• Alveolite com Fibrose (Doença Pulmonar Intersticial - DPI):
  • Mais comum na forma cutânea difusa.
  • Tomografia Computadorizada (TC) de Tórax: Pode mostrar padrão de "vidro fosco" (indicando alveolite, fase inflamatória) ou "favo de mel" (indicando fibrose, fase irreversível).
  • Tratamento: Na fase de alveolite (inflamação), utiliza-se imunossupressores. Uma vez instalada a fibrose, o tratamento é limitado, pois não há reversão.
• Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP):
  • Mais comum na forma cutânea limitada.
  • Radiografia de Tórax: Pode mostrar espessamento do tronco da artéria pulmonar, aumento do ventrículo direito (VD) e sinais de sobrecarga de VD, como turgência jugular.
  • Causada por intensa vasoconstrição e remodelamento vascular pulmonar.

Formas Clínicas

Formas Localizadas

Afetam predominantemente a pele, sem acometimento significativo de órgãos internos. Não são consideradas Esclerose Sistêmica:

• Morfeia: Placas bem delimitadas de esclerose cutânea.
• Esclerodermia Linear: Placas de esclerose cutânea com extensão linear, geralmente nos membros, podendo afetar o crescimento durante a infância.
• Lesão em Golpe de Sabre: Uma variante da esclerodermia linear que afeta a face e o couro cabeludo.

Formas Sistêmicas

Caracterizadas pelo acometimento de órgãos internos, além da pele.

• Esclerose Sistêmica Cutânea Limitada:
  • A fibrose cutânea está restrita a regiões distais (distal aos cotovelos e joelhos, pescoço e face). Tronco, abdome e coxas são poupados.
  • Fortemente associada à Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP).
  • Frequentemente se manifesta como a Síndrome CREST:
    • Calcinose
    • Raynaud
    • Esofagopatia
    • eSclerodactilia
    • Telangiectasias
  • O autoanticorpo mais comum é o Anticentrômero.
• Esclerose Sistêmica Cutânea Difusa:
  • A fibrose cutânea pode ocorrer em qualquer parte do corpo (proximal e distal aos cotovelos e joelhos, tronco, face).
  • Associada a um maior risco de Alveolite com Fibrose (DPI) e Crise Renal Esclerodérmica.
  • Os autoanticorpos mais comuns são o Anti-Topoisomerase I (Anti-Scl-70) e o Anti-RNA Polimerase III.
• Esclerose Sistêmica Visceral (Sine Scleroderma):
  • Forma rara (menos de 5% dos casos) onde há acometimento de órgãos internos sem fibrose cutânea evidente.
  • O diagnóstico é desafiador, pois as manifestações podem ser inespecíficas (ex: alveolite, DRGE).

Autoanticorpos Específicos

O Fator Antinúcleo (FAN) é positivo em 90-95% dos casos de Esclerose Sistêmica, mas os anticorpos específicos são cruciais para o diagnóstico e prognóstico:

• Anti-Topoisomerase I (Anti-Scl-70):
  • Fortemente associado à Doença Pulmonar Intersticial (DPI).
  • Padrão na Imunofluorescência (IF): Nuclear pontilhado fino nucleolar.
• Anti-RNA Polimerase III:
  • Associado à Crise Renal Esclerodérmica.
  • Padrão na IF: Nucleolar.
• Anticentrômero:
  • Associado à Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) isolada e à forma cutânea limitada (Síndrome CREST).
  • Padrão na IF: Centromérico.

Diagnóstico

O diagnóstico da Esclerose Sistêmica é clínico, complementado por exames laboratoriais e de imagem. Os critérios de classificação ACR/EULAR de 2013 auxiliam no diagnóstico precoce:

• É necessário um escore de 9 ou mais pontos para classificar o paciente como portador de Esclerose Sistêmica.
• O espessamento cutâneo de ambas as mãos, proximal às articulações metacarpofalangeanas, por si só, já confere 9 pontos, sendo um achado patognomônico e suficiente para o diagnóstico.

Classifica como portador de Esclerose Sistêmica se pelo menos 9 pontos.

Exames Complementares

• Capilaroscopia do Leito Ungueal:
  • Exame altamente sensível (98% dos pacientes esclerodérmicos apresentam alterações).
  • Achados típicos incluem tortuosidade e desaparecimento dos capilares, além de megacapilares e hemorragias.
  • É um exame importante para diferenciar o Fenômeno de Raynaud primário (capilaroscopia normal) do secundário (capilaroscopia alterada).
• Espirometria: Pode revelar um padrão restritivo, indicando doença pulmonar intersticial.
• Difusão de Monóxido de Carbono (DLCO): Frequentemente reduzida, mesmo antes de alterações na espirometria, sendo um marcador precoce de acometimento pulmonar.

Tratamento

A Esclerose Sistêmica não tem cura, e o tratamento é focado no manejo das complicações e sintomas específicos de cada órgão acometido:

• Alveolite (DPI): Imunossupressão com Ciclofosfamida ou Micofenolato de Mofetila. Se houver fibrose estabelecida, o tratamento é limitado.
• Crise Renal Esclerodérmica: IECA (Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina). É crucial evitar corticosteroides, que podem agravar o quadro.
• Fenômeno de Raynaud:
  • Orientações para evitar fatores desencadeantes (frio, tabagismo, estresse).
  • Bloqueadores dos Canais de Cálcio diidropiridínicos (ex: Nifedipino).
  • Inibidores da PDE5 (ex: Sildenafil).
  • Análogos de prostaciclina ou nitroglicerina tópica em casos graves.
• Esofagopatia: Tratamento do refluxo gastroesofágico com inibidores da bomba de prótons e procinéticos.
• Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP): Bloqueadores dos canais de cálcio (em casos selecionados), Sildenafil, análogos de prostaciclina, antagonistas do receptor de endotelina.
• Acometimento Cutâneo: Metotrexato pode ser utilizado para a fibrose cutânea.

Miopatias Inflamatórias (Dermatomiosite e Polimiosite)

Conceitos Iniciais

As miopatias inflamatórias idiopáticas, principalmente a Polimiosite (PM) e a Dermatomiosite (DM), são colagenoses autoimunes que afetam primariamente a musculatura esquelética. São mais comuns em mulheres (proporção de 2:1) entre 30 e 50 anos. A patogênese envolve um ataque autoimune aos vasos sanguíneos musculares (DM) ou às próprias fibras musculares (PM), resultando em um processo inflamatório que causa fraqueza muscular proximal e simétrica.

Manifestações Clínicas

Miosite (Acometimento Muscular)

• Fraqueza Muscular:
  • Proximal e Simétrica: Afeta principalmente a cintura escapular (deltoides) e pélvica (coxas).
  • Caráter Insidioso: Desenvolve-se gradualmente.
  • Músculos Flexores do Pescoço: Fraqueza que dificulta levantar a cabeça do travesseiro.
  • Disfagia de Transferência: Dificuldade para engolir devido ao acometimento da musculatura esquelética do esôfago.
• Mialgia: Dor muscular, presente em 20-50% dos casos, mas a fraqueza é a queixa principal.
• Sinais de Alerta:
  • Poupa Face e Olhos: Não há paralisia facial ou problemas de movimentação ocular.
  • Sensibilidade e Reflexos: Geralmente preservados.
• Outras Manifestações Sistêmicas: Febre, artrite/artralgia, pneumonite/doença pulmonar intersticial (DPI), miocardite.

Síndrome Antissintetase

Um subgrupo de miopatias inflamatórias com um quadro mais agressivo e rápido, caracterizado pela presença de anticorpos antissintetase (o mais clássico é o Anti-Jo-1). A síndrome é definida pela presença de pelo menos dois dos seguintes achados:

• Febre
• Miosite
• Fenômeno de Raynaud
• Artrite
• Doença Pulmonar Intersticial (DPI)
• "Mão de Mecânico" (hiperceratose e fissuras nas laterais dos dedos).

Dermatomiosite (Manifestações Cutâneas)

A Dermatomiosite se distingue da Polimiosite pela presença de manifestações cutâneas características, muitas delas patognomônicas:

• Heliótropo: Erupção violácea (lilás-avermelhada) e edema nas pálpebras superiores, com ou sem dor ocular. É um achado específico.
• Pápulas de Gottron: Pápulas eritemato-violáceas, elevadas e descamativas, localizadas sobre as articulações (principalmente metacarpofalangeanas e interfalangeanas, mas também cotovelos e joelhos). Também são específicas da DM.
• Rash Malar: Eritema em "asa de borboleta" na face, similar ao lúpus, mas na DM o sulco nasolabial é acometido (diferente do lúpus, que o poupa).
• Rash em "V" (Sinal do Manto): Eritema na região do decote, ombros e parte superior do dorso.
• Sinal do Xale: Eritema na região cervical posterior e ombros.

Diferenças entre Polimiosite e Dermatomiosite

Embora frequentemente agrupadas, PM e DM possuem diferenças imunopatológicas e clínicas importantes:

Diagnóstico

O diagnóstico das miopatias inflamatórias baseia-se em uma combinação de achados clínicos, laboratoriais e histopatológicos:

• Enzimas Musculares Elevadas:
  • Creatinoquinase (CPK): O mais sensível e específico, geralmente muito elevado.
  • Lactato Desidrogenase (LDH), Transaminase Glutâmico-Oxalacética (TGO), Aldolase.
• Eletroneuromiografia (ENMG): Revela um padrão miopático (potenciais de ação de curta duração e polifásicos), diferenciando de neuropatias.
• Biópsia Muscular: Considerado o padrão-ouro para o diagnóstico.
  • Polimiosite: Infiltrado inflamatório de linfócitos T CD8+ dentro dos fascículos musculares (endomisial).
  • Dermatomiosite: Infiltrado inflamatório perivascular e perifascicular de linfócitos B e T CD4+, com atrofia perifascicular.
• Ressonância Magnética (RM): Útil para identificar áreas de inflamação muscular para guiar a biópsia e monitorar a resposta ao tratamento.
• Autoanticorpos:
  • Anti-Jo-1: O mais comum dos anticorpos antissintetase, associado à Síndrome Antissintetase (DPI, Raynaud, artrite, mão de mecânico) e pior prognóstico.
  • Anti-MDA5: Associado à doença pulmonar intersticial rapidamente progressiva.
  • Anti-Mi2: Altamente específico para Dermatomiosite clássica.
  • Anti-SRP: Associado à Polimiosite e pior prognóstico.
  • FAN: Inespecífico, pode estar positivo.

Diagnóstico Diferencial (Pegadinhas de Prova)

• Dermatomiosite Juvenil:
  • Mesmas características da DM em adultos, mas ocorre em pacientes com menos de 16 anos.
  • Calcinose é mais comum, enquanto a associação com neoplasias é menos frequente.
• Miosite por Corpúsculos de Inclusão:
  • "Miosite do contra": mais comum em homens idosos.
  • Apresenta fraqueza distal e assimétrica (predominantemente em membros inferiores), com dificuldade para correr ou ficar na ponta dos pés.
  • Má resposta a corticosteroides.
• Polimialgia Reumática:
  • A queixa principal é dor (mialgia) e rigidez matinal nas cinturas escapular e pélvica, e não fraqueza muscular.
  • Frequentemente associada à Arterite Temporal.

Tratamento

O tratamento das miopatias inflamatórias visa controlar a inflamação muscular e cutânea, prevenir danos e melhorar a força:

• Corticosteroides: São a base do tratamento, com excelente resposta inicial. Prednisona em doses imunossupressoras (1-2 mg/kg/dia) é comumente utilizada.
• Imunossupressores: Após o controle inicial com corticoides, estes são gradualmente reduzidos e substituídos por imunossupressores como Metotrexato (MTX) ou Azatioprina (AZA) para manutenção e para permitir o desmame do corticoide.
• Imunoglobulina Intravenosa (IVIG): Opção para casos graves ou refratários ao tratamento convencional.
• Medidas Gerais:
  • Fisioterapia: Essencial para manter a força e prevenir atrofia.
  • Proteção Solar: Para pacientes com Dermatomiosite, devido à fotossensibilidade das lesões cutâneas.

Doença Mista do Tecido Conjuntivo (DMTC)

Conceitos Iniciais

A Doença Mista do Tecido Conjuntivo (DMTC) é uma síndrome autoimune que se caracteriza pela presença de manifestações clínicas que se sobrepõem a outras colagenoses, como Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES), Esclerose Sistêmica, Polimiosite/Dermatomiosite e Síndrome de Sjögren. Apesar de parecer um "overlap" de doenças, a DMTC é considerada uma entidade nosológica independente, definida pela presença de um autoanticorpo específico.

Critérios Diagnósticos (Alarcón-Segóvia)

O diagnóstico da DMTC requer a presença de um critério sorológico e pelo menos três critérios clínicos, sendo um deles obrigatoriamente miosite ou sinovite:

• Critério Sorológico:
  • Anti-RNP em altos títulos (> 1:1200).
• Critérios Clínicos (pelo menos 3, com miosite ou sinovite obrigatórios):
  • Mãos edemaciadas (puffy hands).
  • Sinovite (inflamação articular).
  • Miosite (fraqueza muscular proximal).
  • Fenômeno de Raynaud.
  • Esclerodactilia (fibrose dos dedos).

Tratamento

O tratamento da DMTC é guiado pelas manifestações clínicas predominantes e sua gravidade:

• Manifestações Cutâneas: Antimaláricos (ex: Hidroxicloroquina).
• Manifestações Leves: Corticosteroides em dose baixa.
• Manifestações Graves (ex: miosite severa, doença pulmonar, vasculite): Imunossupressão com doses mais elevadas de corticosteroides, associados a imunossupressores como Azatioprina ou Metotrexato.

Observações Importantes

• A Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) é a principal causa de óbito na DMTC.
• Rins e Sistema Nervoso Central (SNC) geralmente não são gravemente comprometidos na DMTC.
• A manifestação neurológica mais comum é a Neuropatia do Trigêmeo.